OSTEOGÊNESE IMPERFEITA (OI)
1. Definição: A OI é uma
doença genética caracterizada por uma massa óssea baixa que envolve, na maioria
dos casos, mutação em um dos genes que codificam o colágeno tipo 1 (COLIA1 e
COLIA2). A molécula do colágeno tipo I é constituída por duas cadeias α1 e uma
cadeia α2, que se entrelaçam formando uma tripla-hélice. O gene que codifica a
cadeia α1 está localizado no cromossomo 17, enquanto que o gene que codifica a
cadeia α2 fica no cromossomo 7. Os achados clínicos mais comumente encontrados
na OI são esclera azul, dentinogenesis imperfecta (DI), fraturas aos mínimos
traumas, graus variáveis de baixa estatura, surdez e frouxidão ligamentar. Sua
incidência varia de 1 a cada 15.000 a 20.000 nascidos vivos. (6)
2. Classificação:
De acordo com Sillence (7) podemos classificar a OI em 4 tipos, com base na sua
apresentação clínica e gravidade da doença.
Tipo I
(Forma leve): Tem padrão de transmissão autossômica dominante (8), seu fenótipo é
leve com estatura normal ou próxima ao normal. As fraturas normalmente ocorrem
nos primeiros anos de vida, mas costumam diminuir após a puberdade. O
envolvimento auditivo é freqüente, e ocorre geralmente em 50% dos indivíduos
afetados. A esclera azul está presente desde a infância e permanece azul ao
longo de toda a vida. Dentinogenesis imperfecta (DI) também pode esta presente.
Tipo II (Forma Letal): Na maioria das vezes é causada por uma nova mutação
autossômica dominante . A massa óssea está intensamente diminuída e há
múltiplas fraturas intra-útero. Além disso, podem apresentar baixo peso ao
nascimento, micro ou macrocefalia e catarata. Os pacientes geralmente vão a
óbito em decorrência da fragilidade dos arcos costais e hipoplasia pulmonar,
por má formação do sistema nervoso central ou por hemorragia cerebral.
Tipo III
(Forma grave): Possui alta prevalência de fraturas ao longo da vida, é o tipo
de OI (dentro da classificação de Sillence) mais grave dentre os pacientes que
conseguem sobreviver ao período neonatal. Um dos achados clínicos típicos é a
presença de face com formato triangular em decorrência do crescimento
desproporcional entre o crânio e os ossos da face. A baixa estatura geralmente
é secundária a deformidades dos ossos longos de membros inferiores, a fraturas
vertebrais, escoliose e deformidade torácica. DI é um achado freqüente mais
evidente na primeira dentição. Esclera azul pode estar presente na infância e
adolescência e tornar-se mais clara na idade adulta.
Tipo IV (Forma Moderada):
Possui padrão de herança autossômico dominante, geralmente os pacientes têm
baixa estatura para a idade e presença de fraturas em menor proporção que o
tipo III. Essa forma geralmente tem uma apresentação clínica intermediária
entre tipo I e III. Como no tipo III a esclera azul pode estar presente, mas
que tende a normalizar com o passar dos anos. DI pode ou não estar presente. De
maneira geral, o que se observa na prática é uma grande variedade de
apresentações clínicas associadas à fragilidade óssea, na maioria diagnosticada
como OI. Como a análise molecular do colágeno tipo I ainda não é um
procedimento rotineiro, o diagnóstico desta patologia acaba sendo
predominantemente clínico, e muito provavelmente, diferentes doenças acabam
sendo rotuladas de OI. Os avanços da biologia molecular confirmaram este fato.
Recentemente, foram descritos na literatura três novos tipos de OI: tipo V, VI,
VII (9,10,11) . O interessante nesses novos tipos é que, apesar do
fenótipo ser semelhante ao apresentado pelos outros tipos clássicos de OI, não
foram encontradas mutações no gene do colágeno tipo I.
3. Quadro clínico: Além dos sinais e
sintomas clássicos descritos acima, os pacientes portadores de OI ainda podem
apresentar:
3.1. Envolvimento neurológico: apesar da maioria dos pacientes com
OI não apresentarem comprometimento cognitivo, alterações neurológicas podem
acompanhar esta síndrome.
A invaginação vértebro-basilar, apesar de ser uma
complicação rara, merece atenção por ser potencialmente fatal (15) . Os sintomas
mais comuns desta complicação são: cefaléia, disfagia, hiperreflexia,
quadriparesia, ataxia, nistagmo e perda auditiva.
Outros achados neurológicos
como hidrocefalia, macrocefalia, malformação de Dandy-Walker (malformação do
SNC caracterizada por hidrocefalia, ausência parcial ou completa do vermis
cerebelar e cisto da fossa posterior, contíguo ao quarto ventrículo) e atrofia
cerebral podem ser vistos nesses pacientes.
3. 2. Envolvimento cardiovascular:
Problemas cardíacos podem estar presentes em pacientes com OI. Vetter e col (16)
estudando uma série de 127 pacientes com OI durante os primeiros 10 anos
de vida, observaram que a presença de malformações cardíacas foi mais freqüente
na OI do tipo III do que do tipo IV. Com relação à prevalência de prolapso de
mitral, os dados de literatura são controversos. Hortop e col (17) e Vetter e
col (18) descrevem uma variação de 3.4% a 6.9%, a qual não difere da encontrada
na população geral. No entanto, White e col (19) observaram que a prevalência
de prolapso de mitral foi ligeiramente maior na população de pacientes com OI
(10%) do que na população geral.
3. 3.
Envolvimento renal: A hipercalciúria é um achado comum nos pacientes com OI. Em
1991 Chines e col (20), estudando 17 meninas e 30 meninos, descreveram a
presença de hipercalciúria com valores médios de 6.1 ± 0.3 mg/kg/24h em 36% dos
pacientes com OI estudados por eles. Esses autores também observaram que as
crianças com hipercalciúria apresentavam menor estatura, além de uma maior taxa
de fraturas em relação às crianças normocalciúricas. Em 1995 Chines e col (21)
após segmento de quatro anos das crianças com hipercalciúria descrita
previamente (20), observaram que, apesar da hipercalciúria, os pacientes não
apresentavam comprometimento da função renal.
3. 4. Baixa estatura e
envolvimento metabólico: Apesar da baixa estatura ser um traço marcante nos
pacientes com OI, a deficiência do hormônio de crescimento (GH) é rara nesta
patologia. Num estudo publicado por Marini e col não foi evidenciada
deficiência de GH nos pacientes com OI (22).
Alguns pacientes podem apresentar
um estado hiper metabólico que costuma se manifestar através de um maior grau
de sudorese, e maior consumo de oxigênio (23).
Hipertermia maligna também tem
sido descrita nesses pacientes, normalmente durante indução anestésica com
barbitúricos, fentanil, pancurônico e óxido nítrico (24). No entanto, a
etiologia deste estado hiper metabólico e da hipertemia é desconhecida (23,
24).
3. 5. Envolvimento pulmonar: A hipoplasia pulmonar pode ser encontrada na OI tipo II comprometendo o padrão respiratório e contribuindo, com isso, para a gravidade da apresentação clínica desse tipo de OI (25). Recentemente, a obstrução de vias áreas superiores foi descrita em três pacientes com OI, dois dos quais necessitaram de traqueostomia (26).
3. 6. Alterações do tecido
conectivo e força muscular: Os pacientes com OI normalmente têm
hiperelasticidade e frouxidão ligamentar, principalmente no sexo feminino,
facilitando a luxação de úmero e rádio, que pode ser encontrada nesta patologia
(27). Hansen e col (28) observaram que a pele dos pacientes com OI é mais fina
e menos elástica do que a pele dos controles. Além disso, a fragilidade capilar
pode ser encontrada nesses pacientes em decorrência do defeito do colágeno. A
presença de fraqueza muscular é um achado comum nessa patologia, embora seja
pouco estudada. Montpetit e col (29) demonstraram que a força de preensão
aumentou nos pacientes com OI na forma grave após infusão de pamidronato.
3. 7.
Dentes: A DI é um dos sinais típicos da OI, mas sua gravidade não está
relacionada com a gravidade do envolvimento do esqueleto. Caracteriza-se pelo
comprometimento da dentina, que se apresenta irregular e com diminuição do
número dos túbulos, o que confere o aspecto típico desta alteração (30). A
primeira dentição costuma ser mais afetada do que a permanente. A má oclusão
dentária pode estar presente em 60 a 80% dos pacientes com OI (31). Levando-se
em consideração a presença ou não de DI podemos subdividir a OI tipo I e tipo
IV em subtipo A quando a DI está presente ou subtipo B quando a DI está ausente.
4. Achados laboratoriais: Não há alterações laboratoriais típicas da OI que
possam auxiliar no seu diagnóstico. Além disso, os marcadores do metabolismo
ósseo, de uma maneira geral, são de difícil interpretação nas crianças com OI.
O diagnóstico de certeza requer seqüenciamento do gene do COLIA ou estudos do
colágeno secretado por fibroblastos obtidos de cultura de pele. Hipercalciúria,
como descrito anteriormente, pode estar presente nesses pacientes, mas sem
comprometimento da função renal (20, 21). Rauch e col (32) observaram que
N-telopeptideo do colágeno tipo I (NTX) estava acima do percentil 50 em 25% dos
pacientes com OI tipo I, e em 75% dos pacientes com OI tipo III. Em 1998 Lund e
col (33) estudaram marcadores de formação (propeptídeo C-terminal do colágeno
tipo I (PICP), propeptídeo N-terminal do colágeno tipo I (PINP), osteocalcina e
fosfatase alcalina) e marcadores de reabsorção óssea (ICTP,
hidroxipiridinolina, piridinolina (Pyr) e deoxipiridinolina (Dpyr)) em 78
pacientes com OI. Os autores notaram que o PICP e o PINP foram menores nas
crianças e adultos com OI e que o ICTP, Pyr e Dpyr foram normais ou baixos nas
formas leves, mas, esses mesmos marcadores estavam elevados em adultos com
forma grave de OI. Cundy e col (34) estudaram concentração plasmática de P1NP,
osteocalcina, FA óssea em 24 pacientes com OI tipo I, em 25 pacientes com
outras causas de massa óssea baixa, e 38 controles pareados para sexo e idade,
verificaram que a relação osteocalcina/P1NP foi maior nos pacientes com OI do
que nos controles e nos pacientes com outras causas de baixa massa óssea. Os
autores sugerem que a relação osteocalcina/P1NP possa ajudar no diagnóstico de
indivíduos com OI tipo I.
5.
Achados radiológicos: Apesar da OI ser conhecida como a doença dos ossos de
cristal, não há achado radiológico patognomônico desta doença. A presença de
osso wormiano pode ser vista em aproximadamente 60% dos pacientes com OI, no
entanto, não é um achado exclusivo desta patologia. O osso wormiano corresponde
a pontos de ossificação primária visto no Raio-X de crânio. Outro achado
radiológico normalmente encontrado na OI tipo III é o aspecto pipoca
(“popcorn”), geralmente presente nas epífises e metáfises dos ossos longos.
Esse aspecto de pipoca “Popcorn” são calcificações que resultam na maturação e
fragmentação desordenada na fise óssea, e sua presença indica distúrbio na
ossificação endocondral que pode contribuir para o retardo do crescimento observado
na OI (35). Além disso, uma porose difusa, afilamento e deformidade
principalmente de ossos longos, pseudo-artrose e sinais de fraturas podem ser
vistas ao Raio-X dos pacientes com OI.
6. Tratamento: Até algum tempo atrás, o
tratamento da OI visava apenas o manejo das fraturas e correções cirúrgicas das
deformidades. Poucos estudos envolvendo número pequeno de pacientes testaram
terapias com vitamina C (36), fluoreto de sódio (37), magnésio (38) e
esteróides anabólicos (39), todos sem comprovação de eficácia. O uso de
calcitonina mostrou-se, inicialmente promissor (40), mas estes resultados não
foram reprodutíveis (41), sendo o seu uso posteriormente abandonado. Com o
surgimento de drogas anti-reabsortivas, como os bisfosfonatos, abriu-se uma
nova era no tratamento destas crianças, tornando-se uma alternativa segura e
eficaz para o tratamento da OI.
6.1. Bisfosfonatos: Os bisfosfonatos
(anteriormente chamados de bifosfonatos ou difosfonatos) são análogos
estruturais sintéticos do pirofosfato, que contém um átomo de carbono ligado a
dois resíduos de fosfato, formando o complexo fósforo-carbono-fósforo (P-C-P).
Esse complexo (P-C-P) está ligado a duas cadeias laterais uma curta e outra
longa (R1 e R2)
que vão conferir as propriedades químicas e farmacocinéticas dos bisfosfonatos.
O radical R1 é responsável pela afinidade dos bisfosfonatos aos cristais de
hidroxiapatita na matriz óssea e o radical R2 confere maior ou menor capacidade
de inibir o osteoclastos. A alta afinidade de ligação dos bisfosfonatos ao
tecido ósseo pode afetar algumas propriedades biológicas desses compostos como
sua captação e retenção pelo esqueleto, sua difusão para dentro do tecido
ósseo, seu potencial de liberação de droga a partir de reabsorção do osso, sua
reciclagem e nova reabsorção pela superfície óssea. Os bisfosfonatos foram
desenvolvidos no século XIX, mas somente nos anos 60 seu uso, em doença
ósseo-metabólica, foi investigado e nos anos 90 seu mecanismo de ação foi
demonstrado.
6.2. Mecanismo de ação: Os bisfosfonatos podem ser separados em
dois grupos de acordo com seu mecanismo de ação: bisfosfonatos simples (não
nitrogenados ou non-N-BP) e bisfosfonatos nitrogenados (N-BP). O primeiro grupo
inclui o Etidronato, Clodronato e Tiludronato enquanto que no segundo grupo
temos os bisfosfonatos mais recentemente desenvolvidos, como Pamidronato,
Neridronato, Olpadronato, Alendronato, Ibandronato, Risedronato e Ácido
Zoledrônico. O mecanismo de ação básico dos bisfosfonatos envolve uma
diminuição do recrutamento e da atividade dos osteoclastos, levando a uma
diminuição do turnover ósseo pela inibição da reabsorção óssea. Os
bisfosfonatos do primeiro grupo (non-N-BP), após serem incorporados pelos
osteoclastos durante a reabsorção óssea, são metabolizados no meio intracelular
em análogos de ATP (que contém metileno) pela enzima “aminoacyl-tRNA
synthetase”, levando ao acúmulo no citosol osteoclasto de metabólitos do tipo
AppCp ( adenosine-[5`β- methylene] triphosphate. Estas substâncias induzem a
morte celular provavelmente por inibir enzimas ATP dependentes, semelhante à
enzima Adenosina nucleotídeo translocase (ANT), enzima que está envolvida na
permeabilidade do poro mitocondrial. Além disso, a inibição da ANT pelo AppCp
causa hiperpolarização da membrana mitocondrial interna que pode levar a sua
ruptura e indução de apoptose celular (42, 43).
Os
bisfosfonatos mais potentes pertencem ao segundo grupo, os quais contêm na sua
cadeia lateral um grupo amino, que pode ser uma cadeia alquílica (por exemplo:
alendronato e ibandronate) ou dentro de um anel heterocíclico (por exemplo:
risedronato e zoledronato). Esse grupo de bisfosfonatos age através da inibição
da farnesildifosfato sintase (FPP sintase), uma enzima do ciclo do Mevalonato.
Ao inibir essa enzima, diminui a concentração celular do farnesildifosfato
(FPP) e do geranilgeranildifosfato (GGPP) que são necessários para prenilação
de pequenas GTPases (proteínas de ligação trifosfato guanosina), tais como Ras,
Rho e Rab. Prenilação de proteínas é um processo que envolve a adição de um
grupo prenil (isoprenoide) na porção carboxi-terminal da proteína alvo, levando
a uma modificação pós transcripcional da proteína. A prenilação dessas
proteínas é crucial na sinalização de proteínas que regulam uma variedade de
processos celulares necessários para a função dos osteoclastos, incluindo
arranjo do cito esqueleto, membrana, fluxo de vesículas intracelulares e
sobrevivência da célula (44). Em 2006 Mönkkönen e col (45), estudando células
da glia, macrófagos e osteoclastos tratados com ácido zoledrônico, sugeriram um
novo mecanismo de ação dos bisfosfonatos nitrogenados (além do mecanismo
clássico do ciclo do mevalonato). Esse novo mecanismo envolve a inibição da
translocação mitocondrial ADP/ATP levando a apoptose de osteoclastos.
Posteriormente, esse novo mecanismo de ação foi descrito por Mönkkönen e col
(43), o qual estabelece que os N-BPs incluindo Ácido Zoledrônico, induz a
formação de um novo tipo de análogo ATP, denominado a Appp1 (Triphosphoric acid
1- adenosin-5’-y1 ester3). A inibição do FPP pelo N-BPs pode levar ao acúmulo
intracelular do substrato IPP (isopentanil profosfato), o qual é conjugado com
AMP levando a produção de Appp1. Semelhante aos metabólitos tipo AppCp (
metabólitos da ação dos non-N-BPs) a Appp1 induz apoptose direta por bloquear a
translocação mitocondrial do ADP/ATP. A potência dos bisfosfonatos aumenta ou
diminui de acordo com sua capacidade de inibir o ciclo do Mevalonato. Dentre os
vários bisfosfonatos nitrogenados testados, o ácido zoledrônico foi o mais
potente em inibir a ação da FPP, seguido do risedronato, ibandronato,
alendronato e pamidronato nesta ordem (44, 46, 47, 48).
6.3. Absorção: Os
bisfosfonatos podem ser de uso endovenoso ou oral. Apesar de o uso oral ser o
mais rotineiramente utilizado no tratamento para osteoporose, o uso de bisfosfonato
endovenoso tem crescido cada vez mais. Uma grande desvantagem do uso oral do
bisfosfonatos é sua má absorção no trato gastrointestinal. Menos de 1% da dose
oral administrada é absorvida. Além disso, essa absorção pode variar de
individuo para indivíduo, bem como ser prejudicada pela presença de
alimentação. A baixa absorção desses compostos é atribuída a sua elevada
polaridade, o que impede seu transporte trans-celular pela barreira epitelial.
Além disso, a própria baixa solubilidade dos sais metálicos complexos formados
a partir dos bisfosfonatos no trato gastrointestinal, pode ser outra possível
causa da má absorção (49). Esta alta polaridade e baixa lipossolubilidade, por
outro lado, fazem dos bisfosfonatos drogas com baixa toxicidade, uma vez que
não penetram pelas membranas lipossolúveis. Sua alta afinidade pela
hidroxiapatita faz com que seja depositado no tecido ósseo mineralizado logo na
primeira passagem, com clareamento plasmático rápido. Somente durante o
processo de reabsorção óssea é captado ativamente pelos osteoclastos,
desencadeando uma série de efeitos metabólicos intracelulares que culminam com
a desorganização do cito esqueleto, redução de sua atividade e, finalmente,
morte celular. Em adultos, este grupo de drogas tem sido usado no tratamento de
osteoporose pós-menopausa, osteoporose induzida por glicocorticóides, doença de
Paget e hipercalcemia associada à malignidade. Em crianças, seu uso tem sido
demonstrado com sucesso e segurança em pequenos grupos, há cerca de 20 anos,
incluindo condições mais diversas como: osteogenesis imperfecta (OI) (50, 51,
52), osteoporose pseudoglioma (OPPG) (53, 54), osteoporose juvenil idiopática
(OJI) (55), displasia fibrosa óssea (síndrome de McCune Albright) (56, 57),
osteoporose secundária à glicocorticóide ou imobilização prolongada (58), e na
hipercalcemia associada à leucemia linfocítica aguda (59). 6.4. Efeitos
adversos: Alguns efeitos colaterais relacionados aos bisfosfonatos têm sido
descritos tanto na população adulta como na infantil. A febre é o efeito
adverso mais comumente descrito no uso endovenoso, no entanto, a hipocalcemia
(que costuma ser transitória e assintomática) tamém tem sido relatada na
população infantil (55). Além disso, uveíte ante- rior,
episclerite e conjuntivite transitória têm sido descritas com o uso endovenoso
de bisfosfonatos (60). Mialgia transitória, leucopenia, linfopenia e distúrbios
gastrointestinais podem ocorrer com o uso de bisfosfonatos (61). Outro efeito
potencial do uso de bisfosfonato é o efeito tóxico renal. Em 1994 O’Sullivan e
col descreveram a ocorrência de falência renal aguda com aumento de creatinina
sérica em um paciente que fez uso inadvertido de altas doses de etidronato endovenoso
(62). Mais recentemente, casos de nefrotoxicidade em pacientes que receberam
alendronato (63, 64) pamidronato (65) e ácido zoledrônico (66) têm sido
descritos. O mecanismo da nefrotoxicidade do N-BPs é desconhecido. Existem
hipóteses de que o modo de ação dos N-BPs em inibir a FPP no ciclo do
mevalonato pode também ser o responsável pela nefrotoxicidade (67, 68). Apesar
da segurança do uso de bisfosfonatos na prática clínica, também tem sido
descrita na literatura a ocorrência de osteonecrose de mandíbula (ONJ) em
pacientes com câncer, tratados com bisfosfonatos endovenoso (69, 70), e com
isso tem crescido a preocupação com a segurança do uso de bisfosfonatos oral,
em pacientes com osteoporose. A principal apresentação clínica da ONJ é uma
área óssea exposta em mandíbula, maxila ou palato. Aproximadamente 80% da ONJ
envolvem lesão indolor, e 60% dos casos ocorrem após extração dentária ou
cirurgia alveolar (71). A ONJ já havia sido descrita em literatura geralmente
associada à irradiação de cabeça e pescoço, osteomielite e uso de
glicocorticóides (70, 71, 72, 73). Em recente revisão de literatura, envolvendo
uso de bisfosfonatos no tratamento de osteoporose a prevalência de ONJ foi
relativamente baixa (74). Recentemente Brown e col (75) estudaram quarenta e
dois pacientes pediátricos com osteoporose que receberam bisfosfonatos
endovenoso por um tempo médio de 6.5 anos e foram avaliados clínica e
radiologicamente para ONJ. Dos quarenta e dois pacientes, trinta e sete estavam
recebendo pamidronato 1 mg/kg/dose (dose média acumulada 19.8 mg/kg) e ácido
zoledrônico 0.05 mg/kg/dose (dose média acumulada 0.49 mg/kg), quatro tinham
recebido somente ácido zoledrônico e apenas um recebeu pamidronato. Os autores
não encontraram evidências de ONJ em nenhuma das crianças estudadas.
6.5. Uso
de bisfosfonatos na OI: O
primeiro trabalho que mostra o uso de bisfosfonato em OI foi feito por
Devogelaer col em 1987 (76). Os autores descrevem o uso de
3-amino-1hidroxipropilidene- 1,1bisfosfonato (ADP ou pamidronato) via oral, em
uma criança de doze anos de idade portadora de OI. Nesse trabalho, os autores
observaram evidências clínicas e radiológicas dos prováveis efeitos benéficos
do bisfosfonato no tratamento da OI, além de descreverem a presença de estrias
rádio-opacas na metáfise óssea, que correspondiam exatamente ao período de
tratamento. Alguns meses depois, Huaux e col (77) confirmaram os achados de
Devogelaer ao evidenciarem o aumento de densidade óssea em duas crianças
portadoras de OI tratadas com ADP. Até o início dos anos 90, havia poucos
trabalhos descrevendo o uso de bisfosfonato em crianças com OI. Em 1997,
Willians e col (78) descreveram o uso de pamidronato endovenoso (15mg) em um menino
com OI para tratamento de hipercalcemia aguda desenvolvida após episódio de
fratura. Posteriormente os autores mantiveram neste paciente tratamento
profilático com clodronato na dose de 520mg/ 2 vezes ao dia. Landsmeer-Beker e
col (79) em 1997 descreveram o uso de Olpadronato por via oral na dose de 5mg
/dia e 10mg/dia em três crianças portadoras de OI tipo III durante 5 a 7 anos.
Os autores demonstraram diminuição do número de fraturas, tendência a restaurar
o tamanho normal das vértebras e ausência de efeitos colaterais. Em 1998 Astron
e Soderhall (80) relataram o uso endovenoso mensal de Pamidronato por 2 a 3
anos em três crianças portadoras de OI.
Nesse trabalho, os autores demostraram
aumento da densidade mineral óssea visto pela DXA, bem como diminuição do
turnover ósseo demonstrado através dos marcadores ósseos. Um dos trabalhos
envolvendo um maior número de participantes foi realizado por Glorieux e col em
1998 (81) que descreveram o uso de Pamidronato endovenoso na dose média de
6.8±1.1mg/kg/ano a cada 4 ou 6 meses durante o período de 1.3 a 5 anos, em um
grupo de trinta crianças com idade entre 3 e 16 anos. Os autores demonstraram
redução da FA e NTX, com aumento da BMD e diminuição da taxa de fraturas. Entre
2000 a 2007, vários trabalhos usando bisfosfonatos oral ou endovenoso, com dose
e intervalo de uso variado, têm sido descritos na literatura. Alguns desses
trabalhos estão resumidos na tabela 1. Os trabalhos enumerados de 1 a 8, e os
de nº 11 e nº12 foram feitos com pamidronato endovenoso; o de nº9 foi realizado
com neridronato e o trabalho de nº10 descreve a comparação entre alendronato
via oral e pamidronato endovenoso.
O
ácido zoledrônico é um dos bisfosfonatos mais potentes e o seu uso está
aprovado para metástases ósseas, hipercalcemia associada à malignidade, doença
de Paget e, mais recentemente osteoporose (93). Em crianças, a descrição do uso
do ácido zoledrônico tem sido feita por alguns autores envolvendo tratamento de
doenças ósseas variadas (94, 95, 96) e leucemia mielomonocítica juvenil (96).
Em 2004, Hogler e col (95) descreveram o uso de ácido zoledrônico na dose de
0.02-0.025mg/kg e 0.05mg/kg em um grupo de 34 crianças portadoras de patologia
óssea como Síndrome de Mc-Cune Albright, Osteoporose induzida por esteróide,
Doenças de Perthes e necrose avascular, onde o ácido zoledrônico mostrou ser
seguro. Posteriormente Munns e col (96) observaram o uso de ácido zoledrônico
na dose de 0.0125mg/kg em um grupo de crianças com patologias similares às
descritas por Hogler, com bons resultados. O principal efeito colateral,
observado com o uso de ácido zoledrônico, foi hipocalcemia. Em 2005, Shimada e
col (97) descreveram o uso de ácido zoledrônico em uma criança de 3 anos de
idade portadora de leucemia mielomonocítica juvenil. Esta criança recebeu ácido
zoledrônico em doses crescentes de 2.5mg/m2 de superfície corporal na primeira
infusão e posterior aumento da dose para 5mg/m2 de superfície corporal (7 dias
após a primeira infusão) e dose de 6.25mg/m2 de superfície corporal (14 dias
após a primeira infusão).
Nesse relato, a criança apresentou aumento das
células brancas (leucócitos) após a terapia, hipocalcemia e hipofosfatemia
assintomática, sem alterações da função renal ou sintomas flu-like.
Recentemente Brown e col (75) descrevem o uso de bisfosfonatos (pamidronato e
ácido zoledrônico) em um grupo de crianças com osteoporose, sendo que dos
quarenta e dois pacientes estudados vinte e cinco eram pacientes com OI tipo I,
quatro com OI tipo III, e seis com OI tipo IV. Nesse grupo o uso de ácido
zoledrônico foi seguro, inclusive com relação à osteonecrose de mandíbula que
não foi encontrada em nenhum dos pacientes.
Fonte:
http://vml029.epm.br/bitstream/handle/11600/24267/Publico-24267.pdf?sequence=1
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