Osteogenesis Imperfecta: Diagnóstico, Tratamento e Prognóstico

Osteogêneses Imperfeita:

 Diagnóstico, Tratamento e Prognóstico

Artigo de Revisão Bibliográfica mestrado Integrado em Medicina 2012/2013

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Universidade de Portugal

Vera Lúcia Ferreira Luís

O objetivo desta revisão bibliográfica é apresentar informação atual  sobre a  OI, que por ser uma doença rara, pode ser difícil de reconhecer . Conclui que o fato de existirem poucos afetados, torna difícil estudar e compreender totalmente a patologia. Veja o artigo completo no link abaixo. 

Fonte:     https://repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/71985/2/31050.pdf

Resumo

A Osteogenesis Imperfecta é uma doença genética rara que afeta o tecido conjuntivo. O fenótipo é muito variável e caracteriza-se por fragilidade óssea com ocorrência de fraturas ao mínimo trauma, frequentemente acompanhada de escleróticas azuis, Dentinogénese Imperfecta, baixa estatura e hipoacusia. Tem uma incidência de 1 em cada 10000 – 20000 nascimentos, e estima-se que em Portugal existam cerca de 660 portadores. Em 1979, Sillence classificou a doença com base em evidências clínicas e radiográficas, dividindo em 4 tipos. O tipo I é a forma mais leve da doença. O tipo II a mais severa, sendo geralmente letal no período perinatal. O tipo III, também chamado deformante progressiva é a forma não letal mais severa. O tipo IV tem um fenótipo variado que varia entre o tipo I e III. Estes tipos são causados por mutações autossómicas dominantes nos genes COL1A1 e COL1A2. Recentemente, mutações autossómicas recessivas foram descritas, surgindo 5 novas formas da doença. O diagnóstico é geralmente feito com base em critérios clínicos e radiográficos. O tratamento pode ser médico, cirúrgico ou farmacológico e visa tratar as manifestações da doença, uma vez que não há cura.

O Objetivo desta revisão bibliográfica é apresentar informação atual sobre Osteogênese Imperfeita, que por ser uma doença rara, pode ser difícil de reconhecer pelos clínicos, nomeadamente pediatras e médicos de família, que são, muitas vezes os primeiros a avaliar estes doentes. Foi feita uma pesquisa na PubMed, selecionando os artigos relacionados com Osteogênese Imperfeita. Conclui que o facto de existirem poucos doentes, torna difícil estudar e compreender totalmente esta patologia. Apesar de haver muita informação disponível, e de muitos estudos terem sido efetuados ao longo de muitos anos, ainda não está totalmente esclarecida a fisiopatologia desta doença, e um tratamento eficaz e definitivo ainda não está estabelecido.

Introdução

A Osteogênese Imperfeita (OI), também conhecida como Doença a dos Ossos de Vidro, doença de Lobstein, Fragilitas ossium ou ainda Doença de Vrolik, é uma doença genética rara, do tecido conjuntivo, caracterizada por fragilidade óssea e osteopenia. O padrão de hereditariedade mais comum é o autossómico dominante, no entanto estão identificados casos de hereditariedade recessiva e também mutações de novo em crianças cujos pais não são afetados. O tecido conjuntivo é sempre afetado, sendo que na maioria dos casos existe comprometimento da estrutura do colagénio tipo I. Em 1979, David Sillence, baseado-se em evidências clínicas e radiográficas, foi o primeiro a classificar a doença em 4 tipos, em que as mutações são dominantes e ligadas a mutações nos genes COL1A1 e COL1A2. No entanto, mais recentemente descobriramse mutações autossómicas recessivas e foram classificados mais tipos, com base em características histológicas e moleculares. A apresentação clínica é extremamente variável, incluindo: suscetibilidade aumentada para fraturas, massa óssea reduzida, baixa estatura, deformidades esqueléticas progressivas, escleróticas azuladas, Dentinogénese Imperfeita (DI), hiperlaxidez articular e hipoacusia. As complicações menos frequentes são invaginação basilar, convulsões, dilatações das grandes artérias como o aneurisma aórtico, prolapso da válvula mitral, obstipação e cálculos renais. Segundo dados divulgados pela Associação Portuguesa de Osteogêneses Imperfeita (APOI) é a doença óssea genética mais comum e a sua incidência é de 1 em cada 10 000 – 20 000 nascimentos, porém as formas ligeiras são provavelmente sub-diagnosticadas. Apenas 0,008% da população mundial é afetada por OI, admitindo-se atualmente meio milhão de doentes em todo o mundo. Em Portugal não existe registo nacional mas estima-se a existência de aproximadamente 660 portadores, sendo que apenas cerca de uma centena estão diagnosticados e em seguimento.

O colagénio é constituído por 3 cadeias polipeptídicas (cadeias α) enroladas sobre si em hélice, unidas por pontes de hidrogénio, formando uma superhélice tripla. Os principais aminoácidos constituintes são a glicina (33,5%), a prolina (12%) e a hidroxiprolina (10%). Cada terceiro aminoácido vira-se para o interior, e o mais pequeno dos aminoácidos, a glicina, é recrutado para o efeito. A sequência de aminoácidos segue o padrão Glicina-X-Y, com resíduos abundantes de prolina em X e hidroxiprolina em Y. O colagénio tipo I (α1α2) trata-se do tipo de colagénio mais abundante, representando 90% do colagénio tecidual total, responsável por 70 a 80% do peso seco dos tecidos fibrosos densos que formam o sistema músculo-esquelético. Este heterodímero é constituído por duas cópias da cadeia α1, codificada pelo gene COL1A1 no cromossoma 17, e uma 5 cadeia α2 codificada pelo gene COL1A2 no cromossoma 7. A OI do tipo I é causada por defeito na quantidade de colagénio, pois é produzida apenas metade da quantidade que seria de esperar, sendo que a qualidade deste está intacta (1). O mesmo não acontece nos tipos II, III e IV, em que existem defeitos estruturais em uma das cadeias de colagénio. 80% destas mutações estruturais ocorrem devido a substituições dos aminoácidos constituintes (2).

Durante a formação do colagénio (Fig. 1), há um complexo multifuncional essencial á correta montagem das cadeias que formam o heterodímero. Trata-se do complexo de 3- hidroxilação do colagénio, localizado no reticulo endoplasmático (RE). É constituído por uma proteína associada a cartilagem (CRTAP - cartilage associated protein), uma enzima prolil 3-hidroxilase1 (P3H1) e finalmente uma peptidil-prolil cis-trans isomerase B (PPIB) também conhecida como ciclofilina B (CyPB). O complexo tem também a função de chaperona, e alem disso, cada um dos componentes são proteínas multifuncionais com funções extracelulares independentes. Mutações nos genes que codificam para chaperonas presentes no RE foram implicadas em diversas formas de OI descobertas 6 mais recentemente. Um dos genes, associado ao tipo VIII de OI é o LEPRE1, codificador da P3H1. Esta é o componente enzimático presente no complexo 3-hidroxilação, indispensável para modificações necessárias das cadeias de pró-colagénio durante a biossíntese da molécula do colagénio (3). O gene CRTAP, que codifica para a proteína CRTAP, é responsável pelo tipo VII de OI (4). A chaperona HSP47, codificada pelo gene SERPINH1, específica para o colagénio, liga-se e acompanha a molécula de procolagénio juntamente com a CyPB até ao complexo de Golgi (5). Defeitos nesta proteína implicam uma secreção retardada do colagénio e fibrilhas anormais (6). Está associada aos tipos de OI VI e X. A chaperona FKBP65 é codificada pelo gene FKBP10, e está também associada a uma secreção retardada de colagénio, dilatação do RE e presença de agregados intracelulares de colagénio (7). A Tabela 1 resume os tipos de OI e as mutações associadas.

Classificação

Tipo I

Trata-se da forma mais leve e mais comum da doença, representando cerca de 50% da população total de doentes. Pode ser transmitida por um portador de mosaicismo, ou surgir em famílias não afetadas, por uma mutação espontânea. Testes bioquímicos têm revelado a quantidade de colagénio está diminuída, mas a estrutura apresenta-se normal. Geralmente não detetada á nascença. Os doentes tendem a apresentar osteoporose desde jovens, a sua primeira fratura pode acontecer em idade pré-escolar, causadas por traumas mínimos, normalmente durante a aprendizagem da marcha. Apresentam fraturas frequentes durante a puberdade, com tendência a diminuir posteriormente. Os ossos longos são tipicamente ligeiramente curvos (Fig. 2). Podem ocorrer luxações do ombro ou do cotovelo, e ainda compressão mínima das vertebras centrais, responsável por dores crónicas.

A estatura da criança pode manter-se dentro dos valores médios, ou ligeiramente abaixo dos restantes membros da família não afetados pela doença, mas o comprimento dos membros inferiores tende a ser desproporcionalmente curto. A presença de escleróticas azuis é uma característica importante na classificação de Sillence, no entanto ela nem sempre está presente. Há uma elevada incidência de perda de audição que geralmente surge com mais frequência no adulto-jovem. O tipo I é ainda dividido em A, cujos doentes apresentam DI, e B em que esta está ausente. As pessoas com OI tipo I tendem a sofrer alguma pressão psicológica por não sentirem apoio e proteção para a sua fragilidade na sociedade, pois a sua aparência é normal. A família, sobretudo os pais, devem apresentar relatórios médicos do diagnóstico de OI, para evitar acusações de maus-tratos nos Serviços de Urgência. Os principais cuidados e vigilância neste tipo de OI incluem sobretudo avaliações no atraso de desenvolvimento físico e motor, fragilidade e instabilidade das articulações e ligamentos, fraqueza muscular, prevenção de fraturas e proteção da coluna vertebral.

Tipo II

É uma forma letal perinatal e representa a forma mais severa da doença. Os recém-nascidos têm baixo peso, membros muito curtos, peito pequeno e os ossos do crânio macios. Frequentemente as pernas apresentam-se em abdução. Radiologicamente verifica-se uma diminuição da mineralização da calote craniana, corpos vertebrais achatados, fémures encurtados e largos, costelas curtas e deformadas, bastante osteoporóticos com um córtex mínimo ou inexistente. O crânio é relativamente grande em relação ao tronco, as fontanelas estão aumentadas, e a criança tende a apresentar uma face triangular com nariz pequeno e escleróticas azul-acinzentadas. O tórax tende a ser deformado, com um ápice estreito. Os pulmões e a árvore respiratória estão subdesenvolvidos, pelo que os problemas respiratórios são comuns. Radiograficamente podem-se detetar diversas fraturas in útero e em diversas fases do processo de cura, que podem ser diagnosticadas nas ecografias de rotina da gravidez (Fig. 3)

Os cuidados principais que se levantam com tipo II de OI incluem a obtenção de um diagnóstico preciso, aconselhamento genético e apoio psicológico à família, assistência respiratória e cardíaca à criança.

Tipo III

Também conhecido como tipo deformante progressiva, é a forma mais severa da doença compatível com a vida, no entanto é altamente limitante, levando grande parte dos doentes á morte durante a infância ou nos primeiros anos da vida adulta, devido a complicações respiratórias ou neurológicas. À nascença, as crianças apresentam os membros ligeiramente curtos e curvos, o tórax pequeno, e a calote craniana macia. O grau de fragilidade óssea e a quantidade de fraturas variam significativamente mas geralmente podem-se contar centenas durante a vida destes doentes que podem apresentar curvaturas de 70 a 90º, causadas pela tensão normal dos músculos sobre os ossos ou pela consolidação de fraturas. Estas crianças têm uma estatura francamente diminuída e os adultos não costumam atingir mais de 1,02 metros, sendo os membros inferiores mais proporcionais relativamente ao tronco do que nos doentes do tipo II. Um achado radiográfico frequente são as chamadas calcificações tipo pipoca, causadas pela desorganização na região do disco epifisário (Fig 4). É encontrado em mais de metade dos doentes entre os 4 e os 14 anos, tendo resolução na altura em que a epífise fecha. A deformação da caixa torácica é frequente pela presença de escoliose, pectus excavatum ou pectus carinatum, e ainda compressão vertebral, sendo comuns os problemas respiratórios.

É típica a forma triangular da face, em alguns casos devido ao sobre desenvolvimento da cabeça, em outros devido à proeminência dos ossos da cara. As escleróticas podem ser brancas, azul, roxas ou cinzentas. A DI pode ocorrer, mas não é característica deste tipo.

Tipo IV

Considerado moderadamente severo, o tipo IV varia no que diz respeito à gravidade das fraturas, podendo estas ser esporádicas, como no tipo I, ou gravíssimas, como as do tipo III. Em média, os doentes deste tipo sofrem dezenas de fraturas, que ocorrem na sua maioria antes da puberdade e mais tarde durante a meia-idade, sugerindo uma proteção das hormonas sexuais. Geralmente têm um atraso no crescimento, podendo este ser de moderado a grave. Este é o principal facto que as distingue do tipo I onde, como já foi dito, habitualmente o crescimento é normal. O peso habitualmente está diminuído para a idade, as proporções do esqueleto são aproximadamente normais, e o crânio é macrocefálico. Compressão vertebral, escoliose e hiperlaxidez das articulações também é comum. O tipo IV é dividido em A, se a DI está 11 presente, ou B se a DI está ausente. Como no tipo III, estão também descritas calcificações tipo pipoca nestes doentes, mas não tão frequentes e o encurvamento dos ossos longos também é comum, mas com menor intensidade. As escleróticas costumam ter uma coloração azul clara durante a infância, e a intensidade da cor tende a tornar-se cada vez mais clara, chegando a tornar-se branca na adolescência ou fase adulta. Os indivíduos sofrem de uma osteoporose bastante significativa, mas com intervenção médica podem ter uma marcha normal durante toda a sua vida.

Tipo V

Este tipo pode ser difícil de distinguir do tipo IV pois ambos os tipos apresentam fraturas frequentes, deformidade moderada, hiperlaxidez articular e a perda de mobilidade é infrequente. No entanto existem algumas diferenças clínicas, histológicas e moleculares. A limitação severa na pronação e supinação dos antebraços, que resulta da calcificação da membrana interóssea entre o rádio e o cúbito (Fig. 5), restringe a rotação e pode provocar luxação da cabeça do rádio.

 É comum a presença de uma banda metafiseal radiopaca imediatamente adjacente ao disco epifisário, durante a fase de crescimento e de grandes calos 12 hipertróficos nos ossos longos (Fig. 6), nos locais de fraturas ou cirurgias prévias, ou podem surgir espontaneamente (8).

Estes indivíduos não apresentam escleróticas azuis nem DI. Histologicamente, as lamelas ósseas, apresentam um arranjo irregular em rede (mesh like) (Fig. 7). Molecularmente, o colagénio tipo I não apresenta alterações, nem foram detetadas mutações nos genes COL1A1 e COL1A2 (9). Recentemente foi identificada uma mutação que responsável por esta forma de OI, no gene IFITM5 que codifica uma proteína transmembranar induzida por interferão 5 (IFITM5 - interferon-induced transmembrane protein 5). Foi identificada em padrões familiares da doença e também em casos de novo. Esta proteína encontra-se exclusivamente no tecido ósseo e tem um papel importante na formação do osso (10).

Tipo VI

Trata-se de uma forma extremamente rara da doença, autossómica recessiva (11). A sua gravidade é moderada a severa e clinicamente semelhante à OI tipo IV. É causada por mutações no gene SERPINF1 que codifica a chaperona HSP47 (Fig. 1) A distinção é feita apenas através de critérios moleculares e histológicos. As lamelas apresentam-se com padrão em escamas de peixe (Fig. 8), e há uma diminuição no volume de osso mineralizado secundária a um aumento do volume de osteoide. As características destes indivíduos incluem uma baixa estatura, hiperlaxidez articular, compressão vertebral, escleróticas brancas ou ligeiramente azuis e não apresentam DI. Achados radiológicos comuns são as deformidades dos ossos longos, coxa vara e protusão acetabular (12). As primeiras fraturas ocorrem durante a infância, e a sua frequência é maior do que a descrita no tipo IV. As deformidades causadas por fraturas dos ossos longos podem ser moderadas a severas, e geralmente são necessários auxiliares de marcha para manter a mobilidade dos indivíduos.

Tipo VII

Este é um tipo de OI que pode ser letal. Causada por mutações no gene CRTAP no cromossoma 3p22. O gene CRTAP codifica a proteína associada a cartilagem (CRTAP) (Fig 1). Foram encontradas pelo menos 5 mutações que são responsáveis por cerca de 2 a 3% dos casos de letalidade em doentes com OI (4). Fraturas e deformidades dos membros estão presentes ao nascimento. As fraturas são recorrentes mas tendem a cessar após a puberdade. Radiograficamente é característica a presença de coxa vara e rizomelia (13). Os recém-nascidos geralmente desenvolvem insuficiência respiratória no período neonatal e morrem frequentemente devido a infeções pulmonares. A circunferência cefálica é pequena ou normal, apresentam exoftalmia e a esclerótica é branca ou ligeiramente azulada (4). Estas crianças geralmente têm a marcha preservada sem necessidade de auxiliares.

Tipo VIII

É uma forma autossómica recessiva também severa ou letal. Neste tipo, o componente enzimático P3H1 codificado pelo gene LEPRE1 (Fig. 1), encontra-se deficiente. O fenótipo é altamente variável e assemelha-se aos tipos II e III, sendo difícil a sua distinção no período perinatal. No entanto, com o desenvolvimento, algumas características ajudam na distinção destas entidades. Os doentes apresentam escleróticas brancas, a circunferência cefálica é normal a baixa, os ossos longos são curtos,e também apresentam rizomelia. São características a estatura extremamente baixa, osteoporose severa e calcificações em pipoca durante o desenvolvimento. Alguns indivíduos sobreviveram até a segunda ou terceira década.

Tipo IX

Este tipo de OI foi recentemente descrito, e é causado por deficiência na ciclofilina B (CyPB) codificada pelo gene PPIB. O fenótipo é variável, pode ser severo ou letal (14). Estes indivíduos apresentam um fenótipo distinto dos tipos VII e VIII, pois não apresentam rizomelia, mas apresentam a esclerótica branca (15). Têm também uma baixa estatura moderada, e podem ou não apresentar compressões vertebrais. Tipo X Recentemente verificou-se que a ausência ou disfunção da chaperona HSP47, codificada pelo gene SERPINF1, é responsável pelo tipo VI e X de OI (16,17). As crianças apresentam uma forma severa da doença com DI, escleróticas azuis e cálculos renais requerendo nefrectomia (18).

Tipo XI

Este tipo de OI surgiu quando se verificou que alguns doentes turcos e mexicanos apresentavam mutações no gene FKBP65 que codifica a chaperona FKBP1 (Fig. 1). Todos os probandos apresentavam fraturas nos ossos longos, hiperlaxidez articular, platispondilia e escoliose, no entanto as escleróticas e os dentes encontravam-se normais. Histologicamente, o padrão lamelar ósseo é em escamas de peixe como ocorre no tipo VI. Os dois indivíduos turcos apresentavam ainda níveis elevados de fosfatase alcalina (19). Até á data não foram reportadas mutações em comum nos tipos VI e XI de OI, que possa explicar o padrão lamelar ósseo encontrado, o que pode indicar que exista um mecanismo comum em mutações genéticas diferentes. Outras mutações genéticas têm sido estudadas, por causarem síndromes que se assemelham a OI (20). No entanto a informação disponível ainda é escassa e ainda não são oficialmente consideradas formas de OI. É o caso da Síndrome de Bruck em que o gene PLOD2 mutado codifica a enzima lisil-hidroxilase, necessária para a modificação pós-transacional da lisina em hidroxilisina, é descrito como sendo uma forma de OI com contraturas congénitas (21). A Síndrome Osteoporose Pseudoglioma é descrita como uma forma severa de OI que causa cegueira. Resulta de mutações no gene LRP5 que codifica um receptor transmembranar (Low-density lipoprotein receptor-related protein 5). A síndrome de Cole Carpenter é discrito como OI com craniosinostose e proptose.

Características secundárias da OI Escleróticas azuis

É uma característica definidora na classificação de Sillence, sendo que estas se encontram azuis no tipo I e brancas no tipo IV, o que resultou no agrupamento de crianças com características inconsistentes do esqueleto. No entanto é mais correto pensar nesta característica como secundária e não como definidora do tipo de doença, uma vez que ela nem sempre está presente. O tom azulado (Fig. 9) pode resultar da diminuição da espessura da esclerótica. Contudo, pode ocorrer em escleróticas de espessura normal, sendo que nestes casos, tecidos com diferente composição de proteoglicanos, e consequentemente, diferentes estados de hidratação, pode resultar num tom azulado devido a reflecção das ondas de radiação visível (22).

Dentinogenesis Imperfecta (DI)

O componente mais abundante na constituição dentária é a dentina, que é formada em grande parte por colagénio tipo I. A DI associada a OI é classificada como sendo do tipo I, e tem um comportamento genético recessivo, enquanto a DI tipo II e III, são herdados de forma autossômica dominante e não estão associados a outras patologias (23). Clinicamente é caracterizada por dentes translúcidos e escurecidos (Fig. 10), podendo adquirir uma coloração que varia entre o cinzento, amarelo e castanho. Os 17 dentes encontram-se enfraquecidos com perda acentuada de esmalte, desgastando-se ou quebrando com facilidade. Afeta tanto a dentição decídua como a permanente, sendo menos grave na última. A erupção dentária pode estar acelerada ou atrasada nestes doentes (24). Histologicamente, evidencia-se a disposição anómala da dentina, os túbulos dentinários encontram-se dispostos de forma irregular, com amplas áreas de intervalo contendo matriz não mineralizada, tendem a ser mais largos em diâmetro e menos numerosos quando comparados à dentina de um dente não afetado, e podem ainda encontrar-se ocluídos tal como as câmaras pulpares e canais radiculares (25). Imagens radiográficas podem revelar alterações que por vezes não são visíveis na inspeção dentária.

Estatura

A baixa estatura é a característica secundária da OI mais prevalente. Os indivíduos do tipo I, tem um crescimento paralelo á curva normal, e a altura final será apenas uns centímetros mais baixa do que os seus parentes do mesmo género (22). Crianças com os tipos III ou IV da doença, geralmente deixam de acompanhar a curva normal do crescimento ao 1 ano de idade, mantendo uma fase de plateau ou crescimento lento até aos 4 ou 5 anos. A partir dos 5 anos, as crianças do tipo IV frequentemente conseguem ter um crescimento paralelo á curva normal, no entanto já não é possível compensar o atraso que ocorreu durante a fase de plateau, portanto a estatura final será comparável á de um jovem adolescente. Os indivíduos do tipo III tem uma taxa de 18 crescimento aumentado após a fase de plateau, no entanto não acompanha a curva normal e a estatura final será comparável á de uma criança pré púbere. Indivíduos com formas severas da doença podem apresentar baixa estatura devido a compressão das vertebras, escoliose severa, deformidades dos membros inferiores e disrupção dos discos epifisários, contudo o crescimento também pode estar comprometido mesmo na ausência destas alterações (Fig. 11). A causa desta baixa estatura ainda não está totalmente esclarecida. Foi sugerido que se trate de um mecanismo de proteção, uma vez que menor peso causará menor stress ósseo e consequentemente menor probabilidade de haver fraturas (26). A OI não afeta o desenvolvimento cognitivo, no entanto devido ao enfraquecimento da musculatura, pode ser necessário recorrer a terapia da fala para a criança aprender a controlar os músculos da cavidade oral. Os grupos musculares principais podem ter o seu desenvolvimento comprometido pelas fraturas recorrentes. É comum haver dor articular na região lombar e ancas devido a hiperlaxidez articular, bem como alguma dificuldade na sustentação da cabeça.

Complicações auditivas

Cerca de 50% dos doentes tem uma perda significativa da função auditiva. Pode ocorrer por defeito de condução, neurosensorial, ou misto (27). Geralmente é bilateral e manifesta-se entre a primeira e quarta década de vida. Estudos moleculares revelaram que a perda de audição ocorre independentemente do tipo da doença ou da mutação genética presente (28). Na maioria dos casos, o défice auditivo é detetado apenas ao exame audiométrico realizado durante a infância ou adolescência. Estudos demonstraram que cerca de 5% das crianças testadas, apresentaram uma perda de audição de 20dB (29). Os mecanismos que levam á perda da função auditiva ainda não estão bem esclarecidos, no entanto, pensa-se que a perda neurosensorial seja consequência da atrofia das células ciliadas cocleares, da estria vascular e ainda da formação anormal de osso na cóclea e estruturas adjacentes. A perda da função de condução está frequentemente associada a fixação do estribo, ou a presença de fraturas nos ramos do estribo e ainda hipervascularização da mucosa (30).

Complicações pulmonares e cardiovasculares

As manifestações extraesqueléticas nos sistemas respiratório e cardiovascular são a maior causa de morbilidade e mortalidade diretamente relacionada com a OI (31). As principias causas de morte são a insuficiência respiratória ou pneumonia. Geralmente os doentes apresentam cifoescoliose (Fig. 12), colapso vertebral, alterações da caixa torácica como pectus excavatum ou carinatum, e ainda fraturas das costelas, que contribuem para doença pulmonar restritiva (22).

No entanto, foi sugerido que nem sempre as complicações cardiopulmonares surgem secundárias a alterações do esqueleto, mas que podem ser também derivadas de alterações do tecido devido as mutações do colagénio, que causariam hipoplasia 20 pulmonar, presente em alguns doentes, embora ainda não esteja esclarecido qual o seu mecanismo (32,33,34). As características a nível do esqueleto, bem como a inatividade associada a mobilidade restringida a cadeira de rodas, predispõem estes doentes a múltiplas pneumonias. Este atingimento pulmonar pode evoluir para cor pulmonale numa fase mais avançada da doença (35). Achados cardiovasculares incluem insuficiência valvular, que se manifesta mais frequentemente por dilatação da raiz da aorta em adultos, e é também responsável pela ocorrência de regurgitação aórtica. Estão também descritos defeitos no septo atrial e espessamento da parede ventricular esquerda (36,37)

Complicações neurológicas

Várias alterações neurológicas são comuns na OI, incluindo macrocefalia, hidrocefalia, siringomielia e invaginação basilar. Entre os 2 e 3 anos de idade, a circunferência cefálica pode rapidamente ultrapassar as linhas dos percentis para a idade. A invaginação basilar é rara, e ocorre geralmente em doentes com OI severa, mas as suas consequências são devastadoras. É causada pela instabilidade do ligamento cranio-cervical ao nível de C1-C2, resultando em compressão da medula com progressiva tetraparesia e perturbações respiratórias (22). Progride lentamente durante a infância, e evidências radiológicas podem ser encontradas anos antes do aparecimento de sintomas. Também pode ocorrer Platibasia, que consiste no achatamento da base do crânio que produz estiramento dos nervos inferiores do crânio. As crianças devem ser rastreadas a cada 2 ou 3 anos por tomografia computorizada (TC), e seguidas anualmente por ressonância magnética (RM) caso exista evolução dos sinais radiográficos de invaginação basilar. Os sinais clínicos típicos desta complicação são cefaleias, disfagia, ataxia, vertigens, náuseas, nistagmo, alterações da sensação ao nível da face, e se não foram tratados, podem rapidamente progredir para um declínio neurológico (38,39).

Complicações Ortopédicas

No doente com OI, há um estímulo aumentado á síntese óssea durante a fase de crescimento. As moléculas produzidas são defeituosas e ficam retidas no RE em vez de serem libertadas para o citoplasma. Isto leva a uma hiperestimulação que parece levar a um esgotamento das células tronco, resultando em diminuição do número dos osteoblastos na superfície óssea. Entretanto a matriz óssea anormal continua a estimular os osteoclastos numa tentativa de reabsorver e eliminar o tecido defeituoso. Verifica-se então uma anulação da produção aumentada do tecido ósseo, causando assim um crescimento lento e insuficiente com variáveis graus de osteopenia em relação ao esperado para sexo e idade. Após a puberdade, quando cessa o estímulo para o 21 crescimento linear, a produção de colagénio tem como objetivo apenas a remodelação. Nesta fase há uma visível melhoria da fragilidade óssea com aumento da massa óssea e redução da taxa de fraturas (26). A idade da primeira fratura e a sua frequência varia muito entre os doentes. Geralmente quanto mais cedo ocorre a primeira fratura mais severa será a doença. As fraturas são mais frequentes nos ossos longos, sendo o fémur o mais afetado. A maior parte das vezes ocorrem na convexidade do osso. Quase sempre existem múltiplas fraturas no mesmo osso (58). É importante instruir as mães ou cuidadores a manipularem e transportarem os doentes.

Diagnóstico

O diagnóstico de OI geralmente é feito através de critérios clínicos. Uma anamnese completa e um exame físico atento permitem diagnosticar a maioria dos casos. É importante avaliar os antecedentes familiares inquirindo acerca de fraturas, perda de audição, DI, altura dos adultos, background racial e consanguinidade. O exame físico inclui a medidas de comprimento e circunferência cefálica, bem como as proporções dos vários segmentos. A presença de fraturas, escleróticas azuis e DI, bem como outras características já descritas é suficiente para estabelecer um diagnóstico. Nem sempre estes sinais são óbvios ou surgem associados, sendo necessário excluir outras patologias que podem confundir-se com a OI. O diagnóstico diferencial varia com a severidade da doença e com a idade do doente. Na ultrassonografia (US) pré-natal, uma OI severa pode ser confundida com Displasia Tanatofórica, Acondrogéne tipo I, Displasia Campomélica, pois em todas pode existir macrocefalia e membros curtos. Posteriormente, outros diagnósticos diferenciais importantes incluem casos de abuso doméstico, que geralmente se encontra associado a equimoses ou hematomas, défices nutricionais, metástases ósseas, neoplasias, Leucemia, Osteoporose Idiopática Juvenil, Doença de Menkes, Síndroma de Bruck, Síndroma de Cole-Carpenter, Síndrome de Ehlers-Danlos, Acondroplasia (22,35,40). Os exames laboratoriais de rotina, como o doseamento sérico de cálcio, fosforo, fosfatase alcalina e hormona paratiroideia, geralmente encontram-se dentro dos valores normais. Eles são uteis para excluir outras patologias ósseas de origem metabólica. Os achados histológicos da biopsia óssea incluem quase sempre uma largura do córtex reduzida e trabéculas ósseas mais estreitas e em menor número do que o normal. Os exames auxiliares de diagnósticos disponíveis incluem o Raio-X. Com radiografia simples dos ossos longos nas incidências anteroposterior (AP) e perfil para evidenciar 22 fraturas, calos ósseos ou deformidades (Fig. 13), encurtamento dos ossos longos, osteopenia.

A Radiografia panorâmica da coluna em AP e perfil para evidenciar a escoliose e compressão vertebral. A radiografia simples do crânio em perfil para demonstrar a presença de ossos wormianos e outras alterações características da doença.

A Densitometria Óssea em doentes com fraturas permite identificar a densidade mineral óssea como causa das fraturas, embora esta nem sempre esteja diminuída nos doentes ligeiros. Pode também ser útil na avaliação do desenvolvimento esquelético de crianças, alterações durante a menopausa, o efeito das lesões, o risco para fraturas, e ainda a resposta aos tratamentos. Apesar de caro, é um exame fácil, seguro, não invasivo, a exposição a radiação é baixa, e quase sempre está disponível. Deve ser efetuada apenas anualmente, uma vez que as alterações da massa óssea ocorrem lentamente mesmo em doentes (41). A Tomografia Computorizada (TC) e Ressonância Magnética (RM) não são geralmente utilizadas como auxiliares de diagnóstico, mas sim para avaliar as complicações da doença como a invaginação basilar, e compressões medulares. Com evidências claras obtidas através da clínica e imagiologia, a confirmação do diagnóstico é feita através de testes laboratoriais. Testes bioquímicos e moleculares permitem estudar qualitativamente e quantitativamente o colagénio produzido. A biópsia 23 de pele é necessária para efetuar testes bioquímicos que evidenciam defeitos moleculares do procolagénio tipo I, através de culturas de fibroblastos que são incubados com aminoácidos radioativos, produzem procolagénio que posteriormente é analisado por eletroforese em gel. Amostras de sangue ou saliva são necessárias para testes moleculares que permitem estudar o ADN para pesquisa de mutações tanto para as formas dominantes como para as formas recessivas. A análise molecular inclui sequenciamento do ADN, pesquisa de mutações, deleções ou duplicações nos genes COL1A1 e COL1A2 seguidos dos restantes genes implicados nas formas recessivas da doença. Estes estão disponíveis apenas em laboratórios especializados e são pedidos pelo geneticista (40).

O diagnóstico pré-natal (DPN) permite detectar a doença in útero, e é útil para casais em que um dos dois é afetado, ou que já tenham tido pelo menos um filho com a doença, ou ainda um familiar com a doença. O aconselhamento genético é importante para definir qual o melhor método para o diagnóstico, bem como na tomada de decisões pelo casal relativamente a futuras gestações, sendo em alguns casos dificultado pela incerteza em relação à forma de hereditariedade (20). O estabelecimento de um DPN não obriga á interrupção da gravidez, mas permite tomar medidas de precaução durante a gestação e parto. Existem três métodos para DPN, no entanto nem todos estão sempre disponíveis. Cada gravidez deve ser avaliada individualmente para decidir qual dos métodos será mais útil a cada caso. A ultrassonografia (USG) pode ser efetuada entre a 14ª e 18ª semana de gestação, e diagnosticar casos de OI severa. É o procedimento menos invasivo, e portanto o que acarreta menos riscos. No entanto, em formas ligeiras da doença podem não ser visíveis alterações no feto, e ainda há a possibilidade de outras patologias com uma apresentação semelhante, dificultem o correto diagnóstico, portanto outros exames podem ser necessários para a sua confirmação. Recentemente foi efetuado um estudo na Tailândia em que se concluiu que a USG em 3D é mais precisa que a 2D, pois permite ter uma visão mais real e detalhada do feto, detectando alterações que passam despercebidas nas imagens a 2 dimensões. Esta pode vir a ser uma ferramenta preciosa no DPN (42). Uma amostra das vilosidades coriónicas pode ser obtida entre a 10ª e 14ª semanas de gestação, com um risco de abortamento de 1%, permite testar as células das vilosidades coriónicas através de testes bioquímicos e moleculares (43,44). A amniocentese pode ser feita entre a 14ª e 18ª semanas, com um risco de abortamento de 1 em 200, permite testar as células fetais presentes no líquido amniótico, através de testes moleculares, mas não bioquímicos, pois verificou-se que os amniócitos produzem cadeias α1 em excesso, estas formam homodímeros que podem resultar em resultados falsos positivos (45). Os últimos dois são testes invasivos, e são úteis para pesquisa de defeitos no colagénio ou mutações genéticas no caso de casais 24 que já tenham a mutação identificada. O DPN através de estudos radiológicos maternos que costumava ser indicado na 20ª semana de gestação, está atualmente em declínio face ao aparecimento da ultrassonografia. Por outro lado é útil para confirmação radiológica dos achados da USG servindo como um suporte diagnóstico. A fetoscopia utilizada em outras épocas está atualmente em desuso face ao alto risco bem como a sua baixa eficiência. A decisão se o parto será vaginal ou por cesariana é individual e dependente de cada caso no que diz respeito as condições da grávida e do feto. É sabido que existem riscos num parto em que a mãe ou o feto ou ambos são portadores de OI., ortanto os riscos devem ser avaliados por uma equipa multidisciplinar (46). Segundo a Osteogenesis Imperfecta Foundation (OIF) não é possível inferir qual dos dois é mais eficaz, pois não existem evidências de que a cesariana tenha melhores resultados do que o parto vaginal (47). O diagnóstico pré-implantação (DPI) com a intenção de interrupção da gravidez ou a seleção de embrião, também é possível através da técnica de PCR (48).

Tratamento

A OI é uma patologia para a qual ainda não existe cura. Os tratamentos atuais visam a prevenir e tratar fraturas, prevenir e corrigir deformidades e contraturas resultantes da posição, aumentar a força muscular e movimentos articulares, reduzir a fragilidade óssea aumentando a densidade óssea, corrigir o alinhamento incorreto dos membros inferiores e desenvolver estratégias compensatórias, melhorar a capacidade psicomotora e do desenvolvimento das crianças, minimizar a dor e maximizar a mobilidade e independência dos doentes, com consequente melhoria da qualidade de vida. Estão disponíveis três tipos de tratamento que incluem tratamento médico, cirúrgico e farmacológico.

A doença afeta não só o indivíduo, mas também a sua família. O grau de mudança de vida provocado pelo aparecimento da doença depende da sua severidade e da presença de outros membros da família também afetados. É importante compreender os aspetos psicológicos e sociais da OI bem como a forma como estes podem influenciar o doente e a família. O terapeuta ocupacional, através dos seus conhecimentos e recursos, atuará na adaptação ao ambiente, na orientação familiar quanto à manipulação da criança e seu condicionamento físico, e promoverá a máxima independência das atividades de vida diária, como vestir, alimentar, tomar banho, estudar e brincar. O terapeuta aplicará diversas atividades construtivas simulando situações de vida normal ou trabalho normal, prestando assistência nas incapacidades físicas, psíquicas e sociais 25 e minimizando-as ao longo do tratamento. Com a intervenção da equipa multidisciplinar, procura-se diminuir a baixa autoestima e depressão das doentes, promovendo uma melhoria na qualidade de vida e encorajando nas crianças o desenvolvimento intelectual e acadêmico.

O tratamento médico é feito através de terapias de reabilitação, fisioterapia, atividade física e utilização de suportes ortopédicos. É importante minimizar o tempo de imobilização dos doentes durante o período de recuperação de fraturas, pois esta acarreta uma perda de massa muscular, de densidade óssea e deterioração da função cardiovascular, levando a um ciclo vicioso de fratura, imobilização, osteoporose, refratura, que tem de ser evitado. Por este motivo é também aconselhada terapia de reabilitação e fisioterapia durante o período de cura de fraturas, antes e após a alta hospitalar (49). Deve ser feita com ajuda de pessoal especializado. Uma opção com bons resultados é a natação e exercício feitos dentro de água, pois esta permite a movimentação com menor dor, aumentando a força muscular e melhorando a função respiratória (50). Um estudo concluiu que a utilização da plataforma vibratória em crianças e adolescentes imobilizados ajuda a aumentar a densidade óssea, aumentar a força muscular e flexibilidade (51). Doentes com alterações da caixa torácica podem necessitar de ventilação auxiliar. É importante que a função pulmonar seja avaliada com alguma frequência desde a infância, pois uma manutenção precoce da doença pulmonar, feita com broncodilatadores, pode atrasar ou até mesmo impedir a necessidade crónica de oxigénio.

O tratamento cirúrgico é da máxima importância na melhoria do prognóstico. No tratamento das fraturas, estão disponíveis várias modalidades cirúrgicas e material disponível que tem de se adequar a cada situação tendo em conta os riscos cirúrgicos comuns a todas as cirurgias e riscos específicos inerentes á condição do doente, nomeadamente a fragilidade cervical durante a intubação. É importante ter em conta que o osso cortical se encontra diminuído na OI, e que durante a recuperação é aconselhado minimizar o tempo de imobilização. As fraturas são abordadas conforme a condição do doente e a decisão do tratamento tem de ser feito para cada doente individualmente. O tratamento de fraturas pode ser conservador ou cirúrgico. O tratamento conservador inclui a redução fechada e imobilização com utilização de gesso ou tração cutânea/esquelética. No entanto é desaconselhado devido ao longo período de tempo necessário para a recuperação, sendo mais utilizada em fraturas dos membros superiores. O tratamento cirúrgico inclui redução fechada ou aberta, osteotaxia, osteossíntese com fixação interna ou externa utilizando cavilhas, placas e parafusos (52). O método mais referido na literatura é a colocação de cavilhas intramedulares (Fig. 14).

São colocadas muitas vezes após realização de osteotomia, e são frequentemente utilizadas em doentes com OI. O procedimento de osteotomia seguida de colocação de cavilha endomedular é chamado de Operação de Sofield-Millar. Existem vários tipos de cavilha, adequadas ao tamanho do osso e a possibilidade do seu crescimento. As cavilhas podem ser não telescópicas ou telescópicas. As últimas alongam-se progressivamente de acordo com o crescimento dos ossos e não necessitam, portanto de substituições periódicas. Está demonstrada a redução na frequência de fraturas, e eficácia na prevenção e correção de deformidades. Um estudo retrospetivo realizado no serviço de Ortopedia do Hospital Dona Estefânia, mostra que esta intervenção é mais frequente no fémur e tíbia, que a colocação das cavilhas telescópicas antes dos 3 anos e meio de idade melhora o desenvolvimento psicomotor. A complicação major é a migração da cavilha. No caso de novas fraturas, as cavilhas impedem o desalinhamento e diminuem o tempo de cura e a necessidade de talas ou gesso (53,54). Recentemente, o aperfeiçoamento das técnicas permitiram melhorias nos resultados, como se verificou na Operação de Sofield-Millar que foi modificada ao longo dos anos (55,56, 57). Em crianças muito jovens ou cujo estado geral não permita um procedimento cirúrgico complexo, 27 estão disponíveis procedimentos menos invasivos como a colocação de cavilha não telescópica percutânea (58). Uma intervenção precoce com a utilização de colar cervical para suporte da região ocipitocervical pode atrasar o aparecimento de invaginação basilar (59). Esta pode ser reduzível, em 40% dos casos, ou não reduzível, em 60% dos casos. O tratamento consiste em descompressão da fossa posterior ou fusão ocipitocervical no caso de invaginação basilar reduzível, enquanto a não reduzível é tratada por descompressão transoral, transpalatofaringea ou endoscópica transnasal (60). Apesar de a descompressão apresentar bons resultados, a invaginação basilar irá progredir em 6 anos após a cirurgia, em 80% dos casos (61). A escoliose também pode ter a sua progressão minimizada ou até ser diminuída se for estabilizada precocemente através de suportes ortopédicos, permitindo melhorias da função respiratória e diminuição da dor. Se a progressão ainda assim persistir, deve ser considerada a abordagem cirúrgica, e no caso de doentes com ligeira diminuição da massa óssea, o tratamento é idêntico ao efetuado na escoliose idiopática. A artrodese tem apresentado bons resultados em casos de curvaturas ligeiras, e posterior estabilização da coluna vertebral recorrendo a suportes ortopédicos, como cinta ou colete (62,63). Nos casos em que a escoliose é severa, tem-se verificado que um período de tração esquelética anterior á cirurgia melhora os resultados desta (64). Algumas crianças podem necessitar de aparelhos auditivos. É recomendado que seja efetuado o rastreio auditivo periodicamente, em crianças com OI. A intervenção cirúrgica pode ser necessária se os aparelhos não cobrirem o défice auditivo. A estapedectomia tem apresentado bons resultados, no entanto não é aconselhado efetuar esta cirurgia por rotina, uma vez que a fragilidade dos ossos do ouvido é responsável por uma grande percentagem de casos em que os resultados não são satisfatórios a longo termo. Esta cirurgia corrige o defeito de condução, mas na OI a maior parte dos casos são uma combinação de defeito de condução e neurosensorial, sendo que a ultima se instala progressivamente, há casos em que as melhorias da estapedectomia são apenas temporárias. Nestes casos, o aparelho auditivo será suficiente para corrigir o défice auditivo neurosensorial (65,66). Estão descritos alguns casos de inserção de implantes cocleares, com bons resultados a curto termo, no entanto os dados são limitados no que diz respeito a melhorias na audição a longo termo. É uma cirurgia desafiante devido á hipervascularização da mucosa do ouvido médio, mas permite a recuperação da audição em doentes com surdez neurosensorial profunda (67). Os riscos deste procedimento incluem o mal posicionamento dos eletrodos, com posterior complicação associada a estimulação do nervo facial (68,69).

O tratamento farmacológico deve sempre fazer parte de um plano terapêutico em conjunto com as modalidades atrás mencionadas. Até agora inúmeros tratamentos foram sugeridos, mas nenhum mostrou resultados comprovados no controle da doença. Substâncias como Fluoreto de Sódio, Óxido de Magnésio, Calcitonina e Vitamina D foram utilizados mas os estudos efetuados não são concordantes nos resultados, sendo a eficácia questionável. Foram propostos tratamentos com Hormona do Crescimento (GH), que aumenta a produção de colagénio tipo I a partir da observação de que na puberdade ocorre uma diminuição na incidência de fraturas, ocorrendo um aumento das mesmas após a menopausa. Os valores do Fator de Crescimento tipo Insulina (IGF)-I e do seu ligando (IGFBP)-3, geralmente encontram-se dentro dos valores normais e são raros os doentes com deficiência da GH (70). Ainda assim, estudos foram efetuados para verificar a resposta dos doentes ao tratamento com GH recombinante (rGH), e apenas alguns doentes obtiveram resposta positiva, com aumento da formação de tecido ósseo sendo na maioria doentes do tipo IV. Os doentes do tipo III não responderam ao tratamento, sugerindo que o aumento da reabsorção óssea excedeu a capacidade dos osteoblastos sintetizarem matriz óssea. (71). Os BP como o Pamidronato, tem sido utilizados com muito bons resultados a curto prazo, no que diz respeito ao aumento da densidade óssea, e são na realidade o único fármaco aprovado para o tratamento da OI (Fig. 15).

No entanto os seus benefícios a longo prazo ainda não estão comprovados, sendo que alguns autores defendem que em última análise, este tratamento não diminui o número de fraturas dos ossos longo (72). A forma de administração preferencial é a intravenosa cíclica, uma vez que a absorção gastrointestinal não é uniforme (73,74) Os doentes que mais beneficiam desta terapia são as crianças abaixo de 2 anos de idade, visto que é neste período da vida que ocorre crescimento e desenvolvimento mais rápidos (75). A dosagem adequada ainda não está estabelecida. Alguns efeitos não desejados estão associados ao seu uso prolongado, como a diminuição do osso cortical, aumento do período de cura pós osteotomia, e ainda osteonecrose mandibular (76). Alguns autores sugeriram que a administração de agentes que promovem a produção, como a GH, em combinação com agentes de diminuem a reabsorção óssea, como os bifosfonatos (BP), pode ser uma grande aposta no tratamento da OI (77). Suplementos nutricionais á base de cálcio e vitamina D, não reúnem consenso como sendo uma boa estratégia na prevenção de fraturas e melhoria do estado geral do doente.

Novas terapêuticas para o futuro incluem o Transplante da Medula Óssea (TMO), em que são transplantadas células tronco com a capacidade de diferenciação em osteoblastos, bem como o transplante de células estromais que produzem fatores de crescimento ósseo. Já foi testada em humanos e murinos com bons resultados, necessitando ainda de muita investigação (78,79,80). Desenvolver uma terapia genética para a OI é complicado dada a heterogeneidade da doença, no entanto estão em curso diversos estudos neste sentido. Ela baseia-se na supressão do alelo mutante utilizando ribozimas e oligonucleótidos nonsense (81,82).

Prognóstico

O prognóstico varia muito entre doentes, depende do tipo de OI, da severidade da doença e dos tratamentos disponíveis. O tipo I é o mais comum, e a esperança média de vida destes doentes é a normal, e a sua qualidade de vida pode ser elevada se tiverem um bom acompanhamento e tratamento adequados. O tipo II é a forma mais severa e letal. Se sobreviverem ao parto, os recém-nascidos geralmente morrem nos primeiros 2 meses de vida. Existem casos que chegaram a completar um ano de vida, acabando por morrer por insuficiência respiratória ou pneumonias múltiplas. O tipo III é também uma forma severa que apesar de geralmente ter uma esperança de vida algo diminuída, os doentes tem uma qualidade de vida bastante reduzida devido as fraturas recorrentes desde muito cedo e pouca independência, necessitando muitas vezes de cadeiras de 30 rodas. O tipo IV pode ser moderado a severo, é muito semelhante ao tipo I, embora muitos doentes necessitem de auxiliares de marcha, a sua esperança de vida é normal. A abordagem terapêutica tem de ser feita por uma equipa multidisciplinar, e varia muito de doente para doente uma vez que a OI apresenta uma grande variabilidade de fenótipos. Esta equipa multidisciplinar pode incluir fisioterapeutas, enfermeiros, médicos de família, pediatras, ortopedistas, endocrinologistas, dentistas, cirurgiões, psiquiatras, psicólogos, terapeutas da fala e professores.

 

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