Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Osteogênese Imperfeita. - PCDT/OI
MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS
PORTARIA CONJUNTA Nº 17, DE 08 DE SETEMBRO DE 2022.
Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Osteogênese Imperfeita. - PCDT/OI
A SECRETÁRIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e a SECRETÁRIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições, Considerando a necessidade de se estabelecerem os parâmetros sobre a Osteogênese Imperfeita no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença; Considerando que os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de indicação; Considerando o Registro de Deliberação n o 747/2022 e o Relatório de Recomendação no 750 – Julho de 2022 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), a atualização da busca e avaliação da literatura; e Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS), resolvem:
Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Osteogênese Imperfeita. Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da Osteogênese Imperfeita, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.
Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais (efeitos ou eventos adversos) relacionados ao uso de procedimento ou medicamento preconizados para o tratamento da Osteogênese Imperfeita.
Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme suas competências e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no anexo a esta Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.
Art. 4º Fica revogada a Portaria SAS/MS n o 1.306, de 22 de novembro de 2013, publicada no Diário Oficial da União nº 228, de 25 de novembro de 2013, seção 1, página 58.
Art. 5º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.
MAÍRA BATISTA BOTELHO SANDRA DE CASTRO BARROS
ANEXO PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS OSTEOGÊNESE IMPERFEITA
1. INTRODUÇÃO
A Osteogênese Imperfeita (OI), também conhecida como doença dos ossos de vidro ou quebradiços e doença de Lobstein, é caracterizada por fragilidade e deformidades ósseas, além de fraturas por mínimo trauma. Em 90% dos casos, a OI é causada por mutações em um dos dois genes (COL1A1 e COL1A2) que codificam as cadeias alfa do colágeno tipo 1 sintetizado pelos osteoblastos, resultando em defeito na mineralização da matriz óssea 1-2..
A classificação da OI tem sido revisada e ampliada à medida que se acumula conhecimento sobre a doença. As diferentes classificações da OI consideram aspectos clínicos, gravidade (leve, moderada, grave e letal perinatal), gene acometido e tipo de mutação. Em 2019, foram descritos 19 tipos genéticos de OI (I a XIX), os quais podem se apresentar com diferentes características clínicas. Alguns dos sintomas característicos entre os tipos de OI são: escleróticas azuladas, dentinogênese imperfeita, hiperextensibilidade articular, déficit auditivo, entre outros3–7 .
Considerada doença rara, apresenta prevalência incerta, estimada entre 1:10.000 a 1:20.000 nascidos em países como Estados Unidos5 . Ainda não é clara a prevalência da doença e dos tipos (segundo classificação) no Brasil, pois não foram encontrados dados sobre o total de casos diagnosticados em plataformas oficiais8 .
No Brasil, os pacientes com OI são cadastrados e tratados em Centros de Referência para Osteogênese Imperfeita (CROI), os quais foram instituídos pela Portaria GM/MS nº 2.305/20019 . Nestes centros, os pacientes podem ser atendidos por profissionais geneticistas, endocrinologistas, fisioterapeutas e ortopedistas. A referida Portaria também estabeleceu as condições para que uma instituição se torne um CROI e publicou o Protocolo de Indicação de Tratamento Clínico da Osteogenesis Imperfecta com pamidronato sódico, que foi posteriormente substituído pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de OI (Portaria SAS/MS nº 714, de 17/12/2010 10, revogada pela Portaria SAS/MS nº 1306, de 22/11/2014 11, que aprovou o PCDT que ora mais uma vez se atualiza). Em 2008, o procedimento de internação para a administração do pamidronato para OI também foi unificado e, segundo os dados do Sistema de Informações Hospitalares do SUS, de janeiro de 2015 a dezembro de 2021, foram aprovadas 6.851 autorizações de internação hospitalar (AIH) para este procedimento em todo território nacional, sendo a região nordeste responsável por mais de 37,67% destas internações 12 .
A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos. Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da Osteogênese Imperfeita. A metodologia de busca e avaliação das evidências estão detalhadas no Apêndice 1.
2. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID-10) - Q78.0 Osteogênese Imperfeita.
3. DIAGNÓSTICO
3.1. Diagnóstico clínico O diagnóstico de OI é frequentemente feito na infância, podendo ocorrer tardiamente na idade adulta. Além das múltiplas fraturas ocasionadas por trauma mínimo, indivíduos com OI podem apresentar deformidades ósseas em crânio, cintura pélvica e ossos longos como fêmur, tíbia e úmero. Outros sinais e sintomas são: dor óssea, baixa estatura, esclera azulada, articulações hiperextensíveis, dentinogênese imperfeita, aplasia ou hipoplasia pulmonar. Podem também apresentar morbidades ao longo da vida como, por exemplo, escoliose grave com comprometimento respiratório, mobilidade prejudicada, alterações cardiovasculares, prolapso de válvula mitral, anomalias oculares e surdez 13–16 . O Quadro 1 apresenta a classificação da OI proposta por Mortier e colaboradores 6 , considerando algumas características fenotípicas da doença.
Quadro 1 - Principais características clínicas segundo a classificação da OI e mutações associadas Tipo
Fonte: adaptado de Mortier e colaboradores, 20196 .
Para o diagnóstico de OI, devem ser observados os sinais e sintomas, os quais também devem ser monitorados para
avaliação de resultados terapêuticos. Contudo, pacientes com OI tipo 1 podem não apresentar sintomas clínicos muito claros
para o diagnóstico 13–16
3.2. Diagnóstico laboratorial
Além do exame clínico, a avaliação do metabolismo do cálcio - por meio das dosagens séricas de cálcio, fósforo, fosfatase
alcalina e paratormônio (PTH) - é utilizada para confirmar o diagnóstico e avaliar o resultados da terapêutica medicamentosa
1,4,14–20
.
Os testes genéticos para confirmação e identificação da mutação associada são considerados relevantes para o
aconselhamento genético e o direcionamento da terapêutica. Esses exames devem ser preferencialmente solicitados pelos
profissionais que prestam assistência ao paciente com OI nos Centros de Referência em Osteogenesis Imperfecta (CROI),
cadastrados segundo as normas estabelecidas pelo Anexo III da Portaria GM/MS nº 2.305/2001 9
, e poderão ser realizados pelos
serviços de atenção especializada e serviços de referência em doenças raras, de acordo com o Anexo XXXVIII da Portaria de
Consolidação GM/MS nº 2/2017 21 e com a Seção XIV do Capítulo II do Título III da Portaria de Consolidação GM/MS nº
6/2017 22
, relativas à Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, uma vez que a OI é uma doença rara
genética que cursa com o grupo de anomalias congênitas ou de manifestações tardias constituinte do Eixo 1 dessa Política 23
.
3.3. Exames de imagem
As radiografias (“raios-X”) indicadas para identificar fraturas, calos ósseos e deformidades são:
radiografia simples dos ossos longos, nas incidências anteroposterior (AP) e perfil;
radiografia panorâmica da coluna em AP e perfil.
Embora também esteja indicada a radiografia do crânio em perfil para identificar ossos wormianos, verifica-se que não
há utilidade deste exame na prática clínica, uma vez que tal deformidade não é tratada.
Além das radiografias simples, algumas diretrizes clínicas apontam a absorciometria por raios-X com dupla energia
(DXA), do inglês Dual-Energy X-ray absorptiometry, como exames auxiliares para o diagnóstico de OI 1,4,9,11,17,18
.A DXA corresponde a um método de mensuração da densidade mineral óssea (DMO) por meio da emissão de feixes de
raio-X com diferentes níveis de energia para o corpo de um indivíduo 24. É considerado um método rápido, preciso e com
exposição reduzida à radiação. Essas características fazem do DXA o método preferido para avaliar DMO 24–26. Por outro lado,
em crianças e adolescentes, a DXA apresenta algumas limitações, tais como a ausência de bancos de dados de referência robustos
para crianças menores de cinco anos; falta de resultados clínicos significativos relacionados às medidas densitométricas;
imprecisões e artefatos devido às mudanças no tamanho e composição corporal relacionadas ao crescimento. Ademais, o método
faz uso de radiação do tipo ionizante, mesmo que em níveis reduzidos, e requer imobilidade para realização do procedimento, o
que pode ser um desafio em crianças menores de 4 anos quando não se lança mão de sedativos 24
. Em revisão de literatura,
verifica-se que ensaios clínicos randomizados (ECR) e estudos de coortes utilizam a DXA para avaliar a DMO como resultado
dos tratamentos 19,20,27–29. No entanto, não foram encontradas evidências sobre o uso de DXA como exame diagnóstico para a
OI, tampouco sobre a sua validade no monitoramento do tratamento, não sendo possível preconizar o uso desta tecnologia neste
PCDT.
3.4. Diagnóstico diferencial
A OI deve ser considerada em qualquer criança com fraturas de repetição por traumas mínimos. Contudo, como existem
outras doenças que se manifestam por fragilidades ósseas, hereditárias ou não, estas devem ser consideradas no diagnóstico
diferencial da OI como, por exemplo, a osteoporose idiopática juvenil30
. Formas leves de OI podem ser confundidas com a
ocorrência de maus-tratos, acrescentando a necessidade da avaliação social, além da avaliação clínica e radiológica30
. Ainda
exames laboratoriais para avaliação do metabolismo do cálcio permitem afastar a hipótese de hipocalcemia ou
hiperparatireoidismo pré-existentes.
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste Protocolo adultos e crianças de ambos os sexos com diagnóstico de OI de todos os tipos conhecidos,
elegíveis para o tratamento medicamentoso com bisfosfonatos (pamidronato dissódico ou alendronato) e carbonato de cálcio
associado ao colecalciferol, além daqueles com possíveis necessidades de tratamento cirúrgico por presença de deformidades
ósseas decorrentes da doença.
Para o uso de alendronato, o paciente deve ser maior de 18 anos, possuir diagnóstico de fenótipos moderados a graves
(tipos 3, 4 ou 5); ter sofrido, pelo menos, 2 fraturas por ano, fraturas de vértebras ou deformidade óssea, com comprovação
radiológica; apresentar alterações no metabolismo do cálcio e ser capaz de manter o ortostatismo após a administração do
medicamento.
Para o uso de pamidronato em pacientes menores de 18 anos, o paciente deve possuir diagnóstico de fenótipos leves a
graves (tipos 1, 3, 4 ou 5); ter sofrido, pelo menos, 2 fraturas por ano, fraturas de vértebras ou deformidades ósseas com
comprovação radiológica e apresentar dor crônica, independentemente do tipo de OI.
Para o uso de pamidronato em pacientes maiores de 18 anos, o paciente deve possuir diagnóstico de fenótipos leves a
graves (tipos 1, 3, 4 ou 5); ter sofrido, pelo menos, 2 fraturas por ano, fraturas de vértebras ou deformidades ósseas com
comprovação radiológica, apresentar dor crônica e ser impossibilitado de utilizar bisfosfonato oral devido à intolerância
(dispepsia, refluxo gastresofágico, hérnia de hiato) ou incapacidade de manter ortostatismo.
Para o uso de carbonato de cálcio + colecalciferol, o paciente deve ter idade maior que 4 anos, estar em uso de
bisfosfonato e apresentar alterações no metabolismo de cálcio.
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos pacientes que apresentarem toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou
contraindicações absolutas ao uso do respectivo medicamento ou procedimento preconizados neste Protocolo.
6. TRATAMENTO
6.1. Tratamento não medicamentoso
Devido às deformidades ósseas, ao risco aumentado de fraturas recorrentes em ossos longos (fêmur, tíbia e úmero), bem
como às limitações de mobilidade, os tratamentos ortopédico e fisioterápico em centros especializados devem ser avaliados e
indicados para pacientes portadores de OI 1,31
.
6.1.1 Procedimentos cirúrgicos ortopédicos
A intervenção cirúrgica desempenha importante papel de proteção à região intramedular, visto que atua no realinhamento
e na prevenção de deformidades, o que propicia a redução da ocorrência de fraturas e estimula a deambulação. Assim, para que
o tratamento cirúrgico seja eficaz, o implante intramedular deve atuar como um dispositivo de reforço, transformando o segmento
ósseo em uma estrutura mais resistente e alinhada 1,32
.
Para deformidades de ossos longos de valor angular maior que 20०
, o tratamento cirúrgico com hastes intramedulares é
indicado33. Estão disponíveis no SUS as hastes flexíveis para uso infantil, o fio de Kirschner e o fio de Steinmann rosqueado.
O tratamento cirúrgico de deformidades ósseas provenientes da OI também pode envolver o uso da haste intramedular
telescópica, desenvolvida para acompanhar o crescimento progressivo dos ossos longos, por isso chamada de extensível33,34
. A
incorporação desta tecnologia no SUS foi avaliada pela Conitec, conforme Relatório de Recomendação nº 697/2022, com
deliberação final desfavorável à incorporação. Portanto, seu uso não é preconizado neste Protocolo.
6.2. Tratamento medicamentoso
O tratamento medicamentoso está indicado aos pacientes com OI que possuam deformidades de ossos longos, fraturas
por compressão vertebral e que tenham sofrido duas mais fraturas por ano e consiste no uso de bisfosfonatos (alendronato oral e
pamidronato dissódico de uso intravenoso), além da suplementação com cálcio e vitamina D.
Pamidronato dissódico
O pamidronato dissódico é um medicamento antirreabsortivo de administração intravenosa (IV) da classe dos
bisfosfonatos, que tem demonstrado eficácia no aumento da DMO. O efeito deste medicamento no osso é dependente de vários
fatores como composição da matriz, quantidade e distribuição dos ossos cortical e trabecular, como também da geometria óssea35
.
Em pacientes com OI menores de 18 anos, um ensaio clínico randomizado e não cego demonstrou que o uso do
pamidronato na dose de 10 mg/m²/dia durante três dias a cada 3 meses, associado ao suplemento de cálcio, incrementou a DMO
individual no primeiro ano de seguimento, além de promover maior alteração na DMO da coluna L1 – L4 e maior aumento, em
12 meses, da altura média e área vertebral (L1-L4) em relação ao grupo controle. Também houve redução de incidência de fratura
nos membros superiores no primeiro ano de tratamento (p=0,04). Como evento adverso, as crianças apresentaram febre com o
primeiro ciclo de infusão, porém, nenhuma outra complicação foi observada35
.
Coortes comparativas também demonstraram melhora da média do escore Z da DMO da coluna após o tratamento com
pamidronato, em comparação ao estado inicial ou linha de base, além de alguma melhora na função motora36–38
. Dessa forma, o
uso do bisfosfonato intravenoso pamidronato é preconizado para tratamento de pacientes com diagnóstico de OI menores de 18
anos e que apresentam dor crônica, deformidades ósseas ou fraturas.
A história natural das fraturas na OI demonstra maior incidência na pré-puberdade, com diminuição após a puberdade,
aumentando novamente quando os pacientes envelhecem, a partir dos 50 a 60 anos 39
. Pode-se supor que a taxa de fratura diminui
no período pós-tratamento, refletindo a história natural das fraturas na OI e, portanto, o uso de bisfosfonatos não traria benefícios
clínicos importantes para a população adulta.
Para pacientes maiores de 18 anos com OI, o estudo comparativo de coortes retrospectivas de Shapiro e colaboradores
(2010)39 avaliou o uso do pamidronato, comparado a não utilização de bisfosfonatos. Nos resultados do estudo, pacientes que
usaram pamidronato apresentaram aumento da taxa da DMO da coluna lombar (L1-L4) comparado aos pacientes não tratados,
embora o resultado não seja estatisticamente significativo. Quanto à DMO no quadril total, não houve diferença dos resultados
comparados entre os grupos. No que tange às fraturas, o resultado do uso do pamidronato para pacientes adultos com OI não foi
conclusivo. Entre os pacientes com OI tipos 3 ou 4, a redução de fratura entre os períodos pré e pós-tratamento foi favorável ao
pamidronato, porém, não significativo. Já para os pacientes com OI tipo 1, o uso do pamidronato não resultou em redução da
proporção de fraturas, sendo esta até maior do que a proporção de fraturas nos pacientes não tratados, embora não estatisticamente
significativa39
.
Devido às limitações metodológicas, a evidência sugere que o pamidronato pode incrementar a DMO da coluna lombar
e quadril nos adultos com OI dos tipos 1, 3 ou 4, embora tenha efeito inconclusivo quanto à redução de fraturas, com possível
efeito apenas nos pacientes dos tipos 3 ou 4. Assim, pacientes com OI maiores de 18 anos devem utilizar pamidronato para
redução das fraturas na fase adulta. Além disso, o pamidronato é uma possibilidade terapêutica para pacientes que não possam
fazer uso do bisfosfonato oral.
Alendronato
O alendronato é um bisfosfonato oral, inibidor da reabsorção óssea, que é capaz de aumentar a DMO da coluna e do
quadril e reduzir a incidência de fraturas vertebrais, do quadril e do antebraço em mulheres na pós-menopausa, assim como, a
incidência de fraturas vertebrais e do quadril em homens com osteoporose40
.
Estudos clínicos buscaram avaliar os efeitos dos bisfosfonatos orais na DMO e na incidência de fraturas em crianças e
adolescentes com OI41–43. Porém, o medicamento não apresenta indicação em bula para esta população. O estudo de Dimeglio e
colaboradores (2005)44 comparou especificamente o efeito do alendronato de administração oral versus pamidronato intravenoso
em pacientes pediátricos com OI quanto ao incremento na DMO corporal total e da coluna lombar, incidência de fratura e eventos
adversos.
Em dois anos de tratamento, foi observado que tanto o alendronato quanto o pamidronato incrementaram a DMO
corporal total acima do esperado para o crescimento esquelético normal. Houve melhor resposta na DMO e no crescimento em
crianças com OI mais leve (tipo 1, p ≤ 0,001) em relação àquelas portadoras de OI mais graves (tipos 3 e 4; p = 0,02), porém,
sem efeitos significativos quanto à idade e estágio puberal.
O aumento da DMO da coluna lombar também foi equivalente entre
os grupos e a incidência de fratura sofreu diminuição significativa entre o pré e pós-tratamento em ambos os grupos. No grupo
que utilizou pamidronato intravenoso, houve relatos de febre, mialgia e vômito no segundo dia do primeiro ciclo de infusão. Não
foram observados eventos adversos no grupo que recebeu tratamento oral com alendronato44
.
As evidências demonstram resultados equivalentes entre os bisfosfonatos alendronato e pamidronato em pacientes
pediátricos com OI. No entanto, no que diz respeito ao aumento da DMO e à redução de fraturas, os estudos não avaliaram
desfechos que justificassem a substituição do medicamento intravenoso pelo oral, tais como conforto ou preferências do paciente
e familiares. Assim, considerando a baixa qualidade da evidência, a ausência de superioridade do alendronato em comparação
ao pamidronato para população infantil com OI, bem como ausência de indicação em bula para essa população, o uso de
alendronato não é preconizado neste Protocolo para pacientes com OI menores de 18 anos.
Para pacientes maiores de 18 anos com OI, o estudo comparativo de coortes de Shapiro e colaboradores (2010)39 também
avaliou o uso dos bisfosfonatos orais (alendronato ou risedronato) e o intravenoso (pamidronato). A DMO da coluna e quadril e
a incidência de fratura foram os desfechos analisados. Não houve diferença significativa entre os resultados dos tratamentos para
aumento de DMO de coluna lombar e quadril. No entanto, a evidência sugere um incremento um pouco maior nos pacientes
adultos com OI tipo 1, 3 ou 4 com o uso dos bisfosfonatos orais (alendronato ou risedronato).
Os bisfosfonatos orais não foram
associados a uma diminuição de incidência de fratura pré e pós-tratamento, tanto nos pacientes tipo 1 quanto tipos 3 ou 4,
enquanto o pamidronato se mostrou eficaz na redução de fraturas nos pacientes dos tipos 3 ou 4
39
. Embora se deva considerar os
vários anos de acompanhamento dos pacientes neste estudo, algumas limitações introduziram incertezas nos resultados, como:
o número limitado de pacientes, o que conduziu a análise dos resultados agregados dos tipos de OI (3 ou 4); além da combinação
de resultados do alendronato e do risedronato, podendo influenciar na estimativa de efeito individual de cada medicamento.
Mesmo considerando as limitações metodológicas da evidência, este Protocolo preconiza o uso do alendronato para população
maior de 18 anos com OI.
Ácido zoledrônico
O ácido zoledrônico é um bisfosfonato de terceira geração com potência antirreabsortiva superior aos outros bisfosfonatos
e que não necessita internação hospitalar para sua administração. Este medicamento tem sido estudado para o tratamento de
adultos com osteoporose e de crianças com vários distúrbios ósseos, incluindo Síndrome de McCune-Albright, osteoporose
induzida por esteroides, Doenças de Perthes, necrose avascular e OI (tipos 1, 3 e 4)
19,45–48
.
Os ensaios clínicos controlados de Barros e colaboradores (2012)19 e Elekwachi e Lubas (2008)48 compararam o uso do
ácido zoledrônico e do pamidronato no tratamento de OI (tipos 1, 3 e 4) em pacientes menores de 18 anos, em estágio pré-puberal
e puberal. No estudo de Barros e colaboradores (2012)19, além do diagnóstico clínico de OI, a população apresentava ao menos
uma fratura por trauma mínimo no último ano antes da randomização e foi tratada com 4 ciclos de bisfosfonato além da
suplementação diária de cálcio e vitamina D em doses adequadas à idade. Os resultados demonstraram aumento na média da
DMO da coluna lombar, tanto com o uso do pamidronato quanto com o uso do ácido zoledrônico. Ao final do tratamento, o Z
escore da coluna lombar foi maior nos pacientes que receberam ácido zoledrônico. Já o ensaio clínico de Elekwachi e Lubas
(2008) 48 demonstrou que o percentual de mudança entre a DMO da linha de base e 12 meses após tratamento foi maior no grupo
do ácido zoledrônico (46%) em comparação com o pamidronato (41%). No entanto, não houve diferença no número total de
pacientes com fraturas entre os dois tratamentos, tampouco entre os grupos no tempo até a primeira fratura clínica. Assim, os
resultados dos estudos demonstram a não inferioridade do ácido zoledrônico em relação ao pamidronato, uma vez que não foi
possível demonstrar sua superioridade de forma consistente.
Para a população com OI acima de 18 anos, não foram encontrados estudos que compararam o tratamento do ácido
zoledrônico com o pamidronato 48
.
Tendo em vista que as evidências atualmente disponíveis não demonstram a superioridade do ácido zoledrônico e o fato
deste medicamento não ter indicação aprovada em bula para tratamento de OI, este Protocolo não preconiza seu uso no tratamento
de crianças, adolescentes e adultos com OI.
6.2.1. Medicamentos
- Alendronato: comprimidos de 10mg e 70 mg
- Pamidronato: frasco-ampola de 60 e 90 mg.
- Carbonato de cálcio + colecalciferol: comprimido de 500 mg + 400 UI ou comprimido de 500 mg + 200 UI.
6.2.2. Esquemas de administração
- Alendronato: Pacientes com 35 kg ou mais devem utilizar dose de 70 mg/semana ou 10 mg/dia, por via oral, ingerida
em jejum pela manhã com água (200 mL), pelo menos meia hora antes da primeira refeição e de outros medicamentos. O paciente
deve manter a posição ortostática (sentado ou em pé) por, no mínimo, 30 minutos após a administração do medicamento.
Pacientes com menos de 35 kg, devem utilizar 30 mg ou 40 mg/semana, a critério médico. A apresentação de 10 mg, inclusive,
permite o uso diário do alendronato.
- Pamidronato: em crianças menores de 2 anos, a dose preconizada é de 0,5 mg/kg/dia por 3 dias a cada dois meses. Em
crianças de 2 a 3 anos, preconiza-se 0,75 mg/kg/dia por 3 dias a cada 3 meses. Pacientes maiores de 3 anos, devem utilizar 1,0
mg/kg/dia por 3 dias a cada 4 meses. As doses devem ser administradas por via intravenosa.
O volume de infusão não deve
exceder a 60 mg/h e a concentração na solução de infusão não deve exceder a 90 mg/250 mL. A dose máxima é de 90 mg e o
medicamento não deve ser administrado em bolus.
- Carbonato de cálcio + colecalciferol: A dose preconizada é de 1.000 a 2.000 mg de cálcio por dia e 400 a 800 UI de colecalciferol
(vitamina D), a serem administrados, preferencialmente, após as refeições ou conforme orientação médica.
6.3. Critérios de interrupção
Preconiza-se que os pacientes sejam tratados por 2 anos após o período em que não apresentarem mais fraturas.
6.4. Benefícios esperados
● Redução do número de fraturas;
● redução da dor crônica;
● redução global do nível de incapacidade física.
7. MONITORAMENTO
A periodicidade das consultas para monitoramento clínico deve ser determinada considerando a idade do paciente, o
tratamento medicamentoso e o resultado dos exames laboratoriais e radiológicos.
Considerando a faixa etária, a periodicidade do monitoramento clínico deve ser:
● Crianças até 2 anos de idade: a cada 2 meses.
● Crianças de 2-3 anos: a cada 3 meses.
● Crianças com mais de 3 anos: a cada 4 meses.
● Adultos: a cada 6 meses.
Já em relação ao tratamento medicamentoso, os resultados obtidos podem ser analisados pelos seguintes parâmetros:
● Número de fraturas e dor óssea registrados pelo paciente ou familiar no período e informado à equipe assistente,
podendo ser complementada com a avaliação radiológica a critério clínico9,11
.
● Resultados de exames bioquímicos em pacientes com mais de 18 anos (cálcio, fósforo e fosfatase alcalina, creatinina,
PTH, e 25-hidroxivitamina D), preferencialmente a cada ciclo de pamidronato ou a cada 4 a 6 meses, quando
administrado alendronato. Para o monitoramento da formação e reabsorção óssea, também devem ser avaliados as
dosagens séricas de cálcio e creatinina9,11
.
A periodicidade das consultas em pacientes com OI do tipo 3 e 4 também deve considerar o diagnóstico e monitoramento
de manifestações ósseas (anomalias crânio vertebrais) e extraósseas (perda auditiva, disfunção respiratória, anomalias oculares,
anomalias cardiológicas e anomalias dentárias). Caso sejam observadas quaisquer alterações, o paciente deve realizar exames
complementares já disponíveis no SUS, como: audiometria, prova de função pulmonar, topografia de córnea e
ecocardiografia13,14,18
.
O monitoramento clínico também deve incluir os possíveis eventos adversos do tratamento medicamentoso da OI que
incluem síndrome influenza-like (febre, mialgia, mal-estar, rash cutâneo e vômitos), geralmente após a primeira infusão, além
de uveíte e insuficiência respiratória em pacientes com menos de 2 anos. Outros eventos adversos que podem ocorrer são
hipocalcemia e leucopenia moderadas, aumento transitório da dor óssea e diminuição transitória da mineralização óssea. Os
efeitos em longo prazo são desconhecidos e sugere-se que o uso em excesso possa prejudicar o reparo de microdanos ósseos e
de fraturas49,50
A avaliação radiológica para confirmação de novas fraturas e deformidades ósseas pode ser realizada com a radiografia
simples de ossos longos e a panorâmica de coluna vertebral, anualmente ou a critério clínico. Pacientes sem indicação de
tratamento medicamentoso ou pós-tratamento devem ser monitorados clinicamente, ao menos, anualmente. Pacientes que voltem
a apresentar fraturas ou dor óssea devem ser reavaliados clínica e radiologicamente e, se preencherem novamente os critérios de
inclusão para o uso dos medicamentos, devem retornar ao tratamento.
8. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR
Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do
tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação de uso
e do acompanhamento pós-tratamento. Doentes de OI devem ser atendidos em serviços especializados com capacidade de
atendimento médico, inclusive ortopédico e fisioterápico, para seu adequado diagnóstico, inclusão no protocolo de tratamento e
acompanhamento.
Os hospitais universitários, federais e estaduais, em torno de 50 em todo o Brasil, e as associações beneficentes e
voluntárias são o locus da atenção à saúde dos pacientes com doenças raras.
Os procedimentos diagnósticos (Grupo 02 e seus vários subgrupos – clínicos, cirúrgicos, laboratoriais e por imagem),
terapêuticos clínicos (Grupo 03), terapêuticos cirúrgicos (Grupo 04 e os vários subgrupos cirúrgicos por especialidades e
complexidade) e de transplantes (Grupo 05 e seus seis subgrupos) da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses,
Próteses e Materiais Especiais do SUS podem ser acessados, por código ou nome do procedimento e por código da CID-10 para
a respectiva doença, no SIGTAP − Sistema de Gerenciamento dessa Tabela (http://sigtap.datasus.gov.br/tabelaunificada/app/sec/inicio.jsp), com versão mensalmente atualizada e disponibilizada.
Porém, para reforçar o atendimento clínico e laboratorial, o Ministério da Saúde incentiva a criação de serviços da Atenção
Especializada, assim classificados:
Serviço de atenção especializada em doenças raras: presta serviço de saúde para uma ou mais doenças raras; e
Serviço de referência em doenças raras: presta serviço de saúde para pacientes com doenças raras pertencentes a, no
mínimo, dois eixos assistenciais (doenças raras de origem genética e de origem não genética).
No que diz respeito ao componente federal para o pagamento desses serviços, para além do ressarcimento pelos diversos
atendimentos diagnósticos e terapêuticos clínicos e cirúrgicos e a assistência farmacêutica, o Ministério da Saúde instituiu
incentivo financeiro de custeio mensal para os serviços de atenção especializada em doenças raras.
Como já mencionado, os testes genéticos para confirmação e identificação da mutação associada são considerados
relevantes para o aconselhamento genético e o direcionamento da terapêutica.
Esses exames devem
ser preferencialmente solicitados pelos profissionais que prestam assistência ao paciente com OI nos Centros de Referência em
Osteogenesis Imperfecta (CROI), cadastrados segundo as normas estabelecidas pelo Anexo III da Portaria GM/MS nº
2.305/20019
, e poderão ser realizados pelos serviços de atenção especializada e serviços de referência em doenças raras, de
acordo com o Anexo XXXVIII da Portaria de Consolidação GM/MS nº 2/201721 e com a Seção XIV do Capítulo II do Título III
da Portaria de Consolidação GM/MS nº 6/201722, relativas à Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças
Raras, uma vez que a OI é uma doença rara genética que cursa com o grupo de anomalias congênitas ou de manifestações tardias
constituinte do Eixo 1 dessa Política23
.
Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência
Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.
Os estados e municípios deverão manter atualizadas as informações referentes aos registros de estoque, distribuição e
dispensação do(s) medicamento(s) e encaminhar estas informações ao Ministério da Saúde via Base Nacional de Dados de Ações
e Serviços da Assistência Farmacêutica no âmbito do Sistema Único de Saúde (BNAFAR), conforme as normativas vigentes.
9. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER
Deve-se informar ao paciente, ou seu responsável legal, sobre os potenciais riscos, benefícios e eventos adversos
relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, levando-se em consideração as informações contidas no
TER.
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