Notícias sobre Osteogênesis Imperfecta
O "The New England Journal
of Medicine", de onde esta informação foi traduzida pode ser acessado
online em:
http://www.nejm.org
Em particular, o resumo e
conclusões do artigo do Dr. Glorieux et alli podem ser encontrados em:
http://www.nejm.org/content/1998/0339/0014/0947.asp
A seguir, o editorial:
The New England Journal of Medicine
October 1, 1998 -- Volume 339, Number 14
[EDITORIAL]
Osteogênesis Imperfecta -- Administrando Ossos Frágeis.
Tradução de Rita Amaral
Osteogênesis imperfecta é uma
desordem autossômica dominante dos tecidos conectivos, também conhecida como
doença dos ossos frágeis, porque torna aqueles que são afetados por ela
suscetíveis a fraturas a partir de traumas mínimos. Clinicamente e bioquimicamente,
Osteogênesis Imperfecta é uma desordem generalizada dos tecidos conectivos,
caracterizada por várias combinações de esclerótica azul, rosto triangular,
macrocefalia, perda de audição, dentição defeituosa, caixa torácica cilíndrica,
compressão vertebral e escoliose, deformidades progressivas encurvamento dos
ossos, lassidão das juntas, e variados graus de retardamento do crescimento.
A classificação correntemente
aceita da doença inclui quatro tipos definidos de acordo com características
clínicas e radiográficas, algumas com certas justaposições entre elas (1) O
Tipo I é a forma mais suave de da doença. Os pacientes afetados têm fraturas
pré-puberdade com traumas pequenos, osteopenia, e pouco retardamento no
crescimento. O Tipo II é a forma letal perinatal. Crianças com esta condição
têm um grande relatividade crânio mole, membros curtos e um cavidade torácica
estreita. Nas radiografias os ossos longos aparecem rugosos e as costelas com
calos de fraturas acontecidas no útero.
As duas formas intermediárias do
spectrum clínico -- a progressivamente deformante tipo III e a
moderadamente severa tipo IV—são não letais, mas carregam uma pesada
responsabilidade clínica na forma de fraturas recorrentes, limitações na
habilidade de andar, deformidade dos membros, severas deficiências no
crescimento, deformidade do peito e escoliose.
Todos os tipos de Osteogênesis
Imperfecta são causados por defeitos no colágeno de tipo I, a maior proteína
estrutural da matriz extra celular do osso, da pele e dos tendões. O colágeno
tipo I é uma molécula longa, helicoidal, composta de duas cópias da (alpha)
cadeia 1 e uma cópia da (alpha) cadeia 2. Cada cadeia contém 338 repetições
ininterruptas da tríade GXY, onde G é glicina, X é freqüentemente prolina e Y é
freqüentemente hidroxyprolina. A presença da glicina em cada terceiro depósito
é crucial na na formação e função da hélice, porque sua cadeia de lado pequeno
pode ser acomodada no entrelaçamento da região central da hélice (2)
As mutações do colágeno que
causam O.I. podem ser categorizadas em dois grupos. A maioria dos pacientes com
tipo de O.I. produzem colágeno estruturalmente normal em quantidades reduzidas,
por causa de um nulo (alpha)1(I) alelo. (3) Pacientes com tipos II, III e
IV têm defeitos estruturais em uma das cadeias do colágeno. A maioria das
mutações (85%) resulta na substituição de outro aminoácido por um depósito de
glicina, e um grupo menor (11%) é causada por defeito "single-exon".
As mutações estruturais afetam os
tecidos conectivos através de um mecanismo negativo dominante, no qual a
presença da cadeia mutante na matriz extra celular desorganiza e debilita
diretamente a matriz. Em adição, apesar do colágeno de tipo I ser abundante na
pele e nas paredes celulares, Osteogênesis Imperfecta é predominantemente uma
enfermidade dos ossos. Alguns fatores podem estar envolvidos; por exemplo, o
colágeno mutante pode processar menos degradação intracelular e mais secreção
por osteoblastos que por fibroblastos, como também uma mais eficiente
incorporação na matriz do osso (4).
O tratamento de Osteogênesis
imperfecta se foca na minimização de fraturas e maximização da funções (5)
porque não existe terapia que efetivamente reverta a osteopenia, normalize as
características histológicas dos tecidos conectivos ou reverta as características
secundárias desta condição. A terapia física, começando cedo na infância é o
grande ponto do tratamento. Isto consiste em focar um fortalecimento isotônico
dos músculos, estabilização das juntas e condicionamento aeróbico. Muitos
pacientes com tipo III estão confinados a cadeiras de rodas mas ainda assim têm
recorrentes fraturas. Para estes pacientes a combinação de reabilitação e
procedimentos ortopédicos seletivos pode melhorar sua habilidade de cuidar de
si mesmos e incrementar sua independência. Muitos pacientes com tipo IV e tipo
III de Osteogênesis imperfecta podem andar com uma combinação de órteses,
cirurgias e terapia física para fortalecer os músculos ao redor da coluna
vertebral e desenvolver estaminas (6). A colocação de hastes intramedulares nos
fêmures e tíbias pode ser indicado se o encurvamento do osso for maior que 40
graus, para ajustar o alinhamento dos membros e prover algum apoio interno para
o peso (7). Todavia, mesmo para pacientes que podem andar, esta abordagem não
diminui a taxa de fraturas ou a morbidade cardiopulmonar relacionada com a
escoliose da Osteogênesis imperfecta.
Como drogaterapia, o tratamento
com fluorido e calcitonina tem se mostrado sem sucesso. Neste continuação do
jornal, Glorieux e colegas relatam uma não controlada tentativa com o
bisfosfonatos pamidronato em crianças com tipos III e IV de Osteogênesis
imperfecta. (8) Os Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, um
inibidor natural da ressorção osteoclástica do osso. Estas drogas são efetivas
em pacientes com osteoporose, doença de Paget e displasia fibrosa e têm poucos
efeitos colaterais. (9) Previamente, apenas um punhado de pacientes com
Osteogênesis imperfecta tem sido tratado com uma destas drogas, reportando
benefícios. No estudo de Glorieux et alli., no qual 30 crianças que estão entre
3 e 16 anos de idade são tratadas com pamidronato intravenoso em intervalos de
4 a 6 meses a dor crônica do osso diminuiu, a função motora foi melhorada, a
densidade mineral do osso aumentada e a ressorção do osso diminuída. Houve uma
diminuição das fraturas radiologicamente confirmadas em 1.7 fraturas por ano; a
cura das fraturas não foi alterada. Estes resultados são motivo de precaução e
de otimismo. Eles justificam estudos adicionais para determinar o efeito a
longo prazo da terapia com bisfosfonatos na densidade, características
histológicas e propriedades biomecânicas dos ossos. Será especialmente
importante determinar se os ossos tratados com bisfosfonatos melhoraram
as propriedades funcionais a despeito da presença do colágeno mutante em sua
matriz.
Existem prospecções para a
terapia genética no tratamento de Osteogênesis imperfecta. Duas
abordagens alternativas têm sido investigadas. Uma delas é a substituição das
células mutantes por células normais através do transplante da medula óssea. O
principal desafio desta abordagem é como direcionar as células precursoras a se
tornar osteoblastos que residam no esqueleto. A segunda abordagem envolvendo a
supressão dos genes mutantes ajuda a diminuir a expressão do alelo mutante,
pela introdução de ribozimas dentro das células para clivar o produto do gene
mutante deixando o produto do gene normal intacto (10). Se obtiver sucesso,
este método mudaria um defeito estrutural no colágeno em um defeito
quantitativo no colágeno normal, correspondendo a fenótipo suave de O.I.
Por enquanto, entretanto, nós
precisamos encontrar modos de aumentar a força e a função dos ossos. Este
estudo inicial de Glorieux et alli indica que o pamidronato, apesar de não ser
uma cura para a Osteogênesis imperfecta, pode ser um modo de fornecer essas
melhorias.
Joan C. Marini, M.D.,
Ph.D.
National
Institutes of Health Bethesda, MD 20892-1830
Referências
1. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis
imperfecta. J Med Genet 1979;16:101-16.
2. Prockop DJ, Kivirikko KI. Collagens:
molecular biology, diseases, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem
1995;64:403-34.
3. Willing MC, Deschenes SP, Scott DA, et al. Osteogênesis imperfecta
type I: molecular heterogeneity for COL1A1 null of type I
collagen. Am J Hum Genet 1994;55:638-47.
4. Sarafova AP, Choi H,
Forlino A, et al. Three novel type I collagen
mutations in osteogenesis imperfecta type IV probands are associated with
discrepancies between electrophoretic migration of osteoblast and fibroblast
collagen. Hum
Mutat 1998;11:395-403.
5. Marini JC. Osteogênesis imperfecta: comprehensive management. Adv
Pediatr 1988;35:391-426.
6. Marini JC, Gerber NL. Osteogênesis imperfecta: rehabilitation and
prospects for gene therapy. JAMA 1997;277:746-50.
7. Reing CM. Report on new types of intramedullary rods and treatment
effectiveness data for selection of intramedullary rodding in osteogenesis
imperfecta. Connect Tissue Res 1995;31:Suppl:S77-S79.
8. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers
R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis
imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-52.
10. Grassi G, Forlino A, Marini JC. Cleavage of collagen RNA transcripts by hammerhead ribozymes in vitro
is mutation-specific and shows competitive binding effects. Nucleic Acids Res
1997;25:3451-8.
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The New England Journal of Medicine
October 1, 1998 -- Volume 339, Number 14
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