Revista Brasileira de
Ortopedia - Vol. 37, Nº 8 - Agosto, 2002.
.Osteogenesis Imperfecta.: novos conceitos∗
Marcelo Camargo de Assis1, Horácio Plotkin2 , Francis H. Glorieux3, Cláudio
Santili4
RESUMO
Os
autores analisam de forma abrangente aspectos da Osteogenesis Imperfecta, dando ênfase
às características clínicas, epidemiológicas, formas de classificação e
tratamento da doença.
Trata-se de uma atualização com novos conceitos sobre a afecção, tornando-se importante
para o conhecimento não só de pediatras e ortopedistas como também de outros profissionais
envolvidos com o problema. O artigo foi realizado conjuntamente entre o Departamento
de Genética do Shriners Hospital for
Children de
Montreal e o Grupo de Ortopedia Pediátrica
da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, sendo relatadas a experiência
clínica do grupo
de Montreal e a experiência cirúrgica do Grupo de Ortopedia Pediátrica da Santa
Casa de Misericórdia
de São Paulo.
Unitermos . Osteogênese Imperfeita;
classificação; tratamento; epidemiologia
INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, numerosos
conceitos sobre a Osteogenesis Imperfecta (OI) têm mudado significativamente.
A enfermidade deixou de ser considerada como .uma alteração nos genes que
produzem o colágeno, que clinicamente se classifica em quatro tipos, para a
qual não há tratamento médico., e passa a ser compreendida como um fascinante
conjunto de alterações genéticas, passível de ser classificado em pelo menos oito
formas diferentes, e com alentadoras perspectivas em relação à
terapêutica. Os últimos avanços na investigação dessa enfermidade devem ser conhecidos por
pediatras e ortopedistas, uma vez que hoje em dia existe a possibilidade
de melhorar a qualidade de vida dos portadores dessa doença. Além disso, a
Osteogenesis Imperfecta é freqüente diagnóstico
diferencial nos casos de suspeita de
maus tratos nas crianças(1,2). Portanto, o pediatra e outros profissionais que
trabalham com crianças devem estar preparados para reconhecer as
características dessa enfermidade.
ETIOLOGIA
Revista Brasileira de Ortopedia
- Vol. 37, Nº 8 - Agosto, 2002.
No que se refere à etiologia, ainda
é possível encontrar em livros-texto o conceito de que a OI é enfermidade
causada por mutações nos genes que produzem o colágeno, e que estes
genes se localizam nos cromossomos 7 e 17(3,4). Contudo, a utilização de técnicas para a análise do
DNA
tem permitido constatar, em numerosas ocasiões, a
existência de pacientes que, apesar de
clinicamente diagnosticados como
portadores de OI, não apresentam mutações nos genes que codificam a produção
do colágeno(5).
Tal é o caso dos pacientes que sofrem a chamada Osteogenesis
Imperfecta com formação de calos hipertróficos(6), a Osteogenesis Imperfecta
com pseudoglioma, assim como aqueles com OI rizomélica(7). Neste último grupo,
utilizando técnicas de linkage,
conseguiu-se localizar a alteração
genética no braço curto do cromossomo 3, onde não existem genes que codificam
a produção do colágeno(8). Outro dado interessante nesse grupo
de pacientes, que provêm de uma tribo indígena de Quebec, é que a
enfermidade se transmite de forma recessiva(8),
enquanto a maioria dos casos de OI
são de mutações recentes, ou resultantes da transmissão dominante em família
afetada(9).
Outras exceções a essa regra são a OI com pseudoglioma, que também se
transmite na forma recessiva(10,11), e alguns casos de OI descritos na África do
Sul(12).
Diante desses fatos, preferimos
definir a OI como uma .enfermidade dos ossos frágeis., que não pode ser
considerada como secundária a qualquer outra condição conhecida.
CLASSIFICAÇÃO
Atualmente, os pacientes de OI são
classificados segundos os critérios de Sillence et al,
da Austrália, publicados em 1979(13). De acordo com essa classificação, a OI do tipo I inclui
pacientes com formas leves, estatura normal, poucas fraturas, sem grande
deformação dos ossos longos nem Dentinogenesis Imperfecta, O tipo II é o mais grave
e, na sua grande maioria, os pacientes falecem no período perinatal. O tipo
III é o típico caso que aparece nos livros, de pacientes afetados em grau moderado
a grave, fácies triangular, baixa estatura, deformidade dos ossos longos e
Dentinogenesis Imperfecta. Os restantes dos pacientes são classificados como
tipo IV. Este último grupo é sumamente heterogêneo, variando não só na
gravidade, como também nas características
clínicas. Entretanto, não há consistência na
literatura sobre as características dos diferentes tipos de OI .clássicos.,
sendo que diferentes membros de uma mesma família podem apresentar diferentes
graus de acometimento. A presença ou ausência de escleróticas azuladas
foi proposta para diferenciar o tipo I do tipo IV, porém esta característica pode estar
presente em qualquer tipo de OI e, inclusive,
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propondo que as distintas.formas. de OI sejam mencionadas,
referindo-se às suas características clínicas, ao invés de utilizar números que não
têm maior significado clínico.
Utilizando critérios clínicos e
histomorfométricos conseguiu-se subclassificar o tipo IV em pelo
menos mais cinco tipos. A OI com calosidade hipertrófica e ossificação da
membrana interóssea do antebraço, referida como .tipo V. na literatura(6), tem características
clínicas muito claras. São pacientes que com freqüência desenvolvem enormes
calos de reparação em torno das fraturas.
Em muitos casos, entram no
diagnóstico diferencial com processos neoplásicos e existem ocasiões nas quais podem até
chegar à amputação do membro. Outra característica desses pacientes é
que apresentam calcificação da membrana interóssea entre o rádio e o cúbito
e, devido a isso, não conseguem pronar ou supinar o antebraço. A esses achados
soma-se uma banda hiperdensa na epífise
distal dos ossos longos, cujo
significado é desconhecido. Existe nesses casos um aspecto típico na distribuição do
colágeno, que é observado ao microscópio mediante a luz polarizada quando se
realiza uma biópsia óssea. Outros tipos definidos clinicamente
são o síndrome de Cole-Carpenter (OI
com craniosinostose e proptose)(15), a associação
OI-pseudoglioma(10,11), a OI com defeito da mineralização(16), a OI rizomélica(7) e a OI associada a
contraturas musculares (síndrome de Bruck)(17) (quadro 1).
QUADRO 1
Formas clínicas de Osteogenesis Imperfecta
•
OI leve com estatura normal
•
OI moderada com baixa estatura
•
OI grave com fáceis triangular
•
OI letal
•
OI com defeito na mineralização
•
OI com hipercalosidade e ossificação da membrana
interóssea do
antebraço
•
OI rizomélica
•
OI associada a pseudoglioma
•
OI associada a contraturas musculares
•
OI com craniosinostose e proptose (síndrome de
Cole-Carpenter)
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TRATAMENTO
Por muito tempo, o tratamento da OI
limitou-se às medidas conservadoras, com mínima atividade física e
eventuais correções cirúrgicas das deformidades. A cirurgia nesses pacientes era
complicada pela fragilidade intrínseca dos ossos. Numerosos tratamentos médicos foram
testados para essa população de pacientes: vitamina C, vitamina D,
flúor(18), magnésio,
esteróides anabolizantes, calcitonina(19), hormônio de crescimento(20) e transplante de medula óssea(21). Nenhum desses tratamentos mostrou
ser útil ou, pelo menos, eficaz na OI. Ultimamente, no entanto, o uso de
bisfosfonatos como tratamento da OI mudou a qualidade de vida desses
pacientes(22,23,24), e as possibilidades de tratamento cirúrgico das
deformidades se estenderam significativamente.
Os bisfosfonatos são potentes
inibidores da reabsorção óssea(25). São medicamentos habitualmente
utilizados para tratar adultos com perda de massa óssea e pacientes com aumento da
fragilidade dos ossos(26,27,28). O mecanismo de ação desse grupo de drogas não é
ainda ao todo muito claro, mas sabe-se que atuam estimulando a apoptose . morte
celular programada . dos osteoclastos(29) e
atrasam a apoptose dos osteoblastos(30). Esses efeitos são a
conseqüência da ação dos bisfosfonatos na cadeia de
produção do mevalonato(31). Na análise dos primeiros 30
pacientes maiores de três anos de idade que receberam o tratamento com
pamidronato no Shriners Hospital for Children, Montreal, Canadá(22), a densidade mineral óssea
aumentou 41,9 +/- 29% por ano e, o que é mais importante, o desvio
do valor normal (escore Z) aumentou de - 5,3 +/- 1,2 a - 3,4 +/- 1,5. A
espessura da cortical dos ossos metacarpais aumentou, assim como a altura dos
corpos vertebrais. Todos os pacientes
tratados referiram substancial
alívio da dor e aumento da sua capacidade energética. O único efeito colateral
observado foi a reação na fase inicial, na primeira vez que os pacientes
recebiam a droga. Reação tipo pseudogripal, com febre de duração inferior a 24
horas, foi observada. Diante desses alentadores
resultados, crianças com menos de três anos de idade também passaram a ser tratadas(23).. Neste grupo etário, os
resultados foram ainda mais estimulantes que
nas crianças maiores. Nove crianças com OI grave receberam tratamento durante
12 meses e os resultados foram comparados com outro grupo de seis crianças de
idade e gravidade semelhantes, mas que não
receberam tratamento medicamentoso.
No grupo tratado, a densidade mineral óssea aumentou entre 65% e 227%, com
expressivo incremento do escore Z,
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enquanto no grupo controle não foram
observadas alterações significativas quanto ao escore Z. A superfície projetada
das vértebras (que reflete as fraturas vertebrais) aumentou
significativamente após o tratamento e não variou no grupo controle. A redução do número de
fraturas antes e depois do tratamento pode não ser bom indicador da eficácia, pois
é sabido que nos pacientes com OI ele
decresce com a idade, na maioria dos
casos(32). No entanto, o número de fraturas foi
significativamente menor no
grupo submetido ao tratamento do que no grupo controle. O tratamento não
interferiu na reparação das fraturas. Em todos os pacientes menores do que três anos
que foram tratados notamos aceleração do crescimento. A causa desse efeito
não é clara ainda. É provável que o tratamento reduza o número de microfraturas no
nível das cartilagens de crescimento. A recuperação da altura das vértebras
também contribuiu para esse efeito.
O desaparecimento das dores ósseas e
a diminuição do número de fraturas contribuíram para que os pacientes
tivessem maior mobilidade e melhor qualidade de vida. Sabe-se que esse aumento da
atividade física é fator essencial para o desenvolvimento esquelético(33) e, provavelmente, tem ação
sinérgica com o tratamento medicamentoso.
Na atualidade existem mais de 200
pacientes portadores de OI em tratamento
no Shriners Hospital for Children. O tratamento clínico também se administra em numerosos outros
países, incluindo o Brasil e outros da América Latina.
TRATAMENTO ORTOPÉDICO
Na abordagem terapêutica ortopédica
para a Osteogenesis Imperfecta existem três possíveis áreas de
atuação. A primeira destina-se às medidas de
prevenção para a redução do número de fraturas, a segunda restringe-se
ao tratamento das fraturas e a terceira à correção cirúrgica das deformidades.
Como medidas para a prevenção e redução
do número de fraturas, os programas de exercícios, como, por
exemplo, a hidroterapia, têm sido utilizados e parecem ter significativo valor.
Bleck(34) propõe a
técnica da osteoclasia para alinhamento da tíbia, seguida do uso
de imobilização do tipo brace, que
permite proteção maior do membro afetado,
diminuindo com isso a incidência de futuras fraturas e abreviando o período de
inatividade.
Em relação ao tratamento específico
das fraturas, de maneira geral, o uso de aparelhos gessados ou de braces deve ser o mais breve possível, uma vez a imobilização prolongada leva a maior
fraquecimento ósseo.
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Muitas vezes essas fraturas
constituem-se no momento oportuno para o tratamento cirúrgico e preventivo de
novos episódios. Funcionam como ponto de partida para uma série de
osteotomias consecutivas e concomitantes (operação de Sofield), possibilitando o
encavilhamento intramedular do correto eixo ósseo resultante.
No campo das correções das deformidades,
várias técnicas têm sido descritas utilizando-se vários tipos
de materiais de implantes para a estabilização esquelética após as osteotomias
corretivas.
Um princípio básico que deve ser
considerado no tratamento cirúrgico desses pacientes é o de que as
corticais ósseas são extremamente frágeis e não dão suporte mecânico aos materiais
de osteossíntese do tipo placas e parafusos.
Assim, quando se executam as
osteotomias corretivas das deformidades, as quais são limitantes da função e
impossibilitam a marcha, ou ainda, nas reconstruções pós-fraturas, o planejamento
operatório deve ser feito utilizando-se os princípios do encavilhamento ósseo
intramedular.
Os materiais de implante utilizados
são de dois tipos: as hastes maciças e sólidas; únicas ou múltiplas (fios
de Steinmann) e as hastes telescopadas. Estas últimas, incluindo diferentes
maneiras de fixação ou ancoragem na região epifisiária dos ossos, como as
descritas por Bailey e Dubow(35) ou por Fassier e Duval((36). O objetivo é permitir o alongamento da haste,
acompanhando o
crescimento ósseo da criança.
Inúmeras vezes a correção da
deformidade é conseguida com uma única osteotomia ou com a redução da
fratura; o encavilhamento ósseo intramedular associado à imobilização gessada dá
boa estabilidade mecânica ao sistema até que ocorra a consolidação.
Há situações em que os encurvamentos
crônicos são de raio longo e não se prestam à correção feita num
único ponto, havendo a necessidade de executar osteotomias em dois ou mais sítios,
no mesmo osso. Após isso a reconstrução esquelética e encavilhamento se
obtêm alinhando os fragmentos osteotomizados numa seqüência alternada de
concavidade e convexidade, produzindo assim,
como resultante, um correto
alinhamento final (Sofield e Millar).
PERSPECTIVAS
Novos tratamentos estão sendo
investigados na atualidade, abrindo outras portas para ajudar os pacientes com
OI. O grupo canadense está coordenando um grande estudo duplo-cego,
multicêntrico, para provar a eficácia e segurança do uso do alendronato oral nesses pacientes.
Brevemente iniciar-se-á novo estudo
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multicêntrico usando zolendronato
intravenoso. Além disso, diferentes grupos estão trabalhando para encontrar uma
terapia gênica para a OI.
O desenho de novas hastes
telescopadas abre também novo horizonte para melhorar a qualidade de vida
das pessoas com OI. À medida que entendermos melhor as causas da
enfermidade, poderemos desenvolver novas estratégias para o seu tratamento.
Esta história recém se inicia.
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∗Trabalho realizado no
Departamento de Genética do Shriners Hospital for
Children de Montreal
(DG-SHCM)
em conjunto com o Grupo de Ortopedia Pediátrica do Departamento de Ortopedia e
Traumatologia
da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (GOP-DOTFCMSCSP),
Pavilhão
.Fernandinho Simonsen. (Diretor: Prof. Dr. Osmar Pedro Arbix de Camargo).
1 Médico Pós-Graduando do GOP-DOT-FCMSCSP.
2 Médico Coordenador de Pesquisas Clínicas da
Unidade de Genética do Shriners Hospital for
Children de Montreal.
3 Médico Ph.D; Diretor da Unidade de Genética do Shriners Hospital for Children de Montreal.
4
Professor Doutor; Chefe do GOP-DOT-FCMSCSP
Endereço para correspondência: Dr.
Marcelo Camargo de Assis, Av. Princesa D.Oeste,
858, apto. 64 . 13095-010 . Campinas
SP. Tel./Fax: (19) 3254-6084; e-mail:
marcelo.assis@sigmanet.com.br
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