Conduta anestésica em criança com osteogênese imperfeita e hemorragia epidural

Conduta anestésica em criança com osteogênese imperfeita e hemorragia epidural

Mehmet Ali Erdoğan^I; Mukadder Sanlı^I; Mehmet Ozcan Ersoy^II
IMédico; Professor Assistente de Anestesiologia, Departamento de Anestesiologia e Reanimação, Inonu University School of Medicine, Malatya, Turquia
^IIMédico; Professor de Anestesiologia, Departamento de Anestesiologia e Reanimação, Inonu University School of Medicine, Malatya, Turquia
Correspondência para: drmalierdogan@gmail.com

---

RESUMO
Osteogênese imperfeita (OI) é o resultado de uma mutação genética que causa a formação defeituosa ou insuficiente de colágeno. OI pode causar várias complicações anestésicas por causa do manejo difícil das vias aéreas, da presença de deformidade da coluna vertebral, de doenças respiratórias, anomalias cardíacas, distúrbio da função plaquetária, risco de hipertermia maligna, invaginação bacilar, deformidades ósseas e distúrbios metabólicos. A abordagem anestésica de pacientes com OI deve ser feita com cautela, por causa do risco de certas complicações respiratórias. Esses riscos são causados por deformidade do tórax, fraturas ósseas durante o movimento ou mudança de posição, fraturas mandibulares e cervicais relacionadas à intubação, intubação difícil e hipertermia maligna. As técnicas anestésicas com o uso de anestesia venosa total (AVT) e máscara laríngea são adequadas para o manejo de paciente pediátrico com OI. No entanto, essas técnicas ainda não foram mencionadas como úteis em relatos de casos neurocirúrgicos. Neste estudo, apresentamos o uso de AVT e máscara laríngea ProSeal (MLP) em uma criança com OI e hemorragia epidural. Concluímos que a MLP e a AVT podem ser usadas com segurança no manejo anestésico de pacientes com OI e problemas anestésicos graves.
Unitermos: DOENÇAS, Óssea; EQUIPAMENTOS, Máscara laríngea; Osteogênese Imperfeita; Hematoma Epidural Craniano; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Geral, venosa.

---

Introdução
Osteogênese imperfeita (OI) é uma doença hereditária do tecido conectivo que se desenvolve dependendo da mutação no gene do colágeno tipo I. Cerca de um em cada 30 mil nascimentos manifesta essa doença ¹. Lesão óssea primária é caracterizada pela ausência de ossificação endocondral normal. Como resultado, os ossos se tornam muito frágeis. Além de ossos frágeis, o paciente pode apresentar anomalias dentárias, distúrbios auditivos, esclera azulada, macrocefalia, cifoescoliose, distúrbio da função plaquetária, disfunção respiratória por causa da deformidade torácica, distúrbios metabólicos e problemas de crescimento 1,2. Os casos de OI geralmente requerem cirurgia ortopédica por causa da fratura óssea. Embora uma relação direta entre OI e hipertermia maligna ainda não tenha sido comprovada, sintomas e achados de hipertermia maligna foram observados em caso de OI sob anestesia geral ³. O manejo anestésico de pacientes com OI deve ser feito com cautela, por causa dos riscos de complicações respiratórias causadas por deformidade torácica, fraturas ósseas durante o movimento ou mudança de posição, fraturas mandibulares e cervicais relacionadas à intubação, intubação difícil e hipertermia maligna. Neste estudo, relatamos o uso de anestesia venosa total (AVT) e máscara laríngea (ML) ProSeal (MLP) em uma criança com OI e hemorragia epidural.

Relato de caso
A cirurgia foi planejada para o caso de uma menina de sete anos e 10 kg, que se apresentou com hematoma epidural. Os pais eram parentes de terceiro grau e não detectamos patologia na família. Ao exame físico, a paciente apresentou atraso acentuado de crescimento, deformidades ósseas nas extremidades superiores e inferiores, por causa de fraturas antigas, escoliose e deformidade torácica (Figura 1). Os movimentos da cabeça e do pescoço eram limitados com classificação III de Mallampati. A paciente estava agitada, com escore 15 na escala de coma de Glasgow. Exames pré-operatórios mostraram normalidade para hemograma completo, coagulograma, bioquímica e gasometria, além de hemoglobina 10,2 g.dL^-1. Tomografia computadorizada mostrou hematoma epidural na região parietal direita (Figura 2).

Levando em consideração o desenvolvimento de hipertermia maligna durante a preparação anestésica da paciente, soluções intravenosas de dantroleno sódico, bicarbonato de sódio e plasma fresco foram preparadas. Consideramos a monitoração pelo índice biespectral para determinar a profundidade da anestesia; porém, esse não foi usado porque a paciente seria operada na região parietofrontal. Evitamos o uso de agentes que poderiam desencadear hipertermia maligna, tais como halotano, enfiurano e succinilcolina. Propofol e remifentanil foram preparados para AVT. Preparamos MLP de vários tamanhos (PLMA, Laryngeal Mask Company, Henleyon-Thames, UK).
A paciente foi levada sem medicação pré-anestésica à sala de cirurgia, onde foi instalado eletrocardiograma, oximetria de pulso, pressão arterial não invasiva e monitoração da temperatura retal. Os registros foram: SpO₂ 96%; frequência cardíaca 132 bpm; pressão arterial não invasiva 90/57 mmHg e temperatura retal 36,8 ºC. Após cinco minutos de préoxigenação, a anestesia foi induzida com propofol (2,5 mg.kg^-1) e remifentanil (1 µg.kg^-1); o anestesiologista inseriu uma MLP nº 1,5 enquanto segurava cuidadosamente a cabeça da paciente em posição neutra para não danificar os dentes mandibulares. Após aspiração gástrica através do tubo de drenagem da MLP com uma sonda nasogástrica, uma sonda esofágica foi fixada para medir a temperatura do esôfago coincidente com a temperatura retal. A anestesia foi mantida com infusão de propofol (4 mg.kg^-1.h^-1) e remifentanil (0,25 µg.kg^-1.min^-1). As doses de propofol e remifentanil foram aplicadas de acordo com os parâmetros hemodinâmicos da paciente e variaram entre 4-10 mg.kg^-1.h^-1 e 0,25-0,5 µg.kg^-1.min^-1, respectivamente.
A anestesia foi mantida com uma mistura de 50% de O₂ e 50% de ar. Usamos o modo de ventilação intermitente sincronizada com baixo volume corrente para evitar fratura do osso peitoral. As temperaturas, esofágica e retal, variaram entre 36-37,1^ºC durante a cirurgia, que durou cerca de 120 minutos. Transfundimos 100 mL de hemácias com uma hemorragia total de 100 mL durante o período intraoperatório. A saturação não ficou abaixo de 97% durante a operação e frequência cardíaca e pressão arterial variaram em ± 20% de seus respectivos valores pré-cirúrgicos. Administramos paracetamol por via intravenosa 15 minutos antes do fim da cirurgia. A gasometria arterial feita no fim da operação estava normal: SpO₂ 100%; frequência cardíaca 116 bat.min^-1; pressão arterial não invasiva 87/63 mmHg; temperatura retal 36,4ºC. Retiramos a MLP após desinfiar o manguito, pois a paciente apresentava respiração espontânea e refi exos protetores das vias aéreas adequados. A paciente foi levada para a unidade de terapia intensiva.

Discussão
Osteogênese imperfeita (OI) é o resultado de uma mutação genética que causa a formação defeituosa ou insuficiente de colágeno. OI pode causar várias complicações anestésicas por causa da dificuldade de manejo das vias aéreas, presença de deformidade da coluna vertebral, doenças respiratórias, anomalias cardíacas, distúrbio da função plaquetária, risco de hipertermia, invaginação bacilar, deformidades ósseas e distúrbios metabólicos ⁴.
No período perioperatório, o manejo dos pacientes com OI deve ser cuidadoso durante o transporte, a colocação e o posicionamento na mesa de operação; as partes sob pressão devem ser apoiadas em almofadas macias. Ossos extremamente frágeis podem causar morbidade perioperatória. Fraturas do pescoço e da mandíbula podem ocorrer durante a laringoscopia por causa da extensão excessiva do pescoço. Fasciculações induzidas por succinilcolina podem causar fraturas. Cifoescoliose e deformidades torácicas podem restringir os movimentos do pescoço e dificultar a visualização da laringe. O risco de perda dentária em pacientes com dentinogênese imperfeita é alto. Recomendamos a identificação pré-operatória de anomalias orais e dentárias e o uso de protetores bucais para proteger os dentes desses pacientes ².
O uso de MLP para controle das vias aéreas de casos de OI é preferido para evitar complicações que podem surgir durante a intubação traqueal^5,6. MLP pode prevenir possíveis fraturas ósseas causadas pelo movimento e pela extubação em plano anestésico ⁵. Usamos uma MLP em nossa paciente com traumatismo craniano, considerando as complicações que poderiam surgir durante a intubação e extubação. Conseguimos evitar a ativação simpática que poderia ocorrer com a intubação endotraqueal e obtivemos uma via aérea segura sem qualquer complicação.
A intubação com fibra óptica parece ser um método de preservar as vias aéreas. Outros métodos para manter a imobilidade da coluna cervical durante a intubação incluem o uso de uma máscara laríngea ou de um estilete ⁴. A intubação traqueal através da máscara laríngea pode ser mais segura para preservar as vias aéreas durante a neurocirurgia. Contudo, a máscara laríngea pode ser uma abordagem alternativa para neurocirurgia.
Porsborg e col. ³ acreditam que um paciente submetido à anestesia geral com barbitúricos, fentanil, pancurônio e óxido nitroso desenvolveu hipertermia maligna. No entanto, os autores relataram que o teste de contratura in vitro feito posteriormente estava normal. Os autores concluíram que a condição hipermetabólica observada por eles em pacientes com osteogênese imperfeita é resultante de mecanismos desconhecidos diferentes de hipertermia maligna. Em um estudo retrospectivo dos efeitos de vários métodos de anestesia na temperatura corporal intra e pós-operatória de pacientes com osteogênese imperfeita, Fulderer e col. ⁷ observaram queda de temperatura corporal no grupo submetido à AVT, enquanto as temperaturas corporais do grupo submetido à anestesia com enfiurano aumentaram. Por outro lado, Santo e col. ⁶ relataram que não houve aumento de temperatura em pacientes submetidos à anestesia com sevofiurano. AVT e aplicação de ML foram relatadas como métodos seguros em termos de hipertermia maligna e complicações traumáticas ^5,8,9.
A conduta anestésica com o uso de AVT e máscara laríngea é adequada para cuidar de pacientes pediátricos comOI^5,6,8,9; porém, essas técnicas ainda não foram mencionadas como úteis em relatos de casos de neurocirurgia. Não observamos complicação durante ou após a aplicação de MLP no caso de nossa paciente com OI e hemorragia epidural, na qual aplicamos AVT. Também não observamos hipertermia intra ou pós-operatória ou condição hipermetabólica.
Em conclusão, ML e AVT podem ser usadas com segurança no manejo anestésico de pacientes com OI e problemas anestésicos graves.

Referências
1. Bissonnette B, Luginbuehl I, Marciniak B, Dalens B - Osteogenesis imperfekta, syndromes. 1^st ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. 2005;618-621.         [ Links ]
2. Baum VC. O'Flaherty JE - Anesthesia for genetic, metabolic, and dysmorphic syndromes of childhood. 2^nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2007;283-285.         [ Links ]
3. Porsborg P, Astrup G, Bendixen D, Lund AM, Ording H -Osteogenesis imperfekta and malingnant hyperthermia. Is there a relationship? Anaesthesia. 1996;51:863-865.         [ Links ]
4. Oakley I, Reece LP - Anesthetic implications fort the patient with osteogenesis imperfecta. AANA Journal. 2010;78:47-53.         [ Links ]
5. Ogawa S, Okutanı R, Suehıro K - Anesthetic management using total intravenous anaesthsia with remifentanil in a child with osteogenesis imperfecta. J Anesth. 2009;23:123-125.         [ Links ]
6. Santos ML, Anez C, Fuentes A, Mendez B, Perinan R, Maria R - Airway management with ProSeal LMA in a patient with osteogenesis imperfecta. Anesth Analg. 2006;103:794.         [ Links ]
7. Fulderer S, Stanek A, Karbowski A, Eckardt A - Intraoperative hyperpyrexia in patients with osteogenesis imperfecta. Z Orthop ıhr Grenzgeb. 2000;138:136-139.         [ Links ]
8. Kostopanagiotou G, Coussi T, Tsaroucha N, Voros D - Anaesthesia using a larygeal mask airway in a patient with osteogenesis imperfecta. Anaesthesia. 2000;55:506.         [ Links ]
9. Karabıyık L, Parpucu M, Kurtipek O - Total intravenous anaesthesia and the use of an intubating laryngeal mask in a patient with osteogenesis imperfecta. Acta Anaesthesiol Scand. 2002;46:618-619.         [ Links ]


Correspondência para:
Mehmet Ali Erdoğan
Inonu University, School of Medicine, Department of Anesthesiology and Reanimation
Malatya, Turkey
E-mail: drmalierdogan@gmail.com
Submetido em 5 de junho de 2012.
Aprovado para publicação em 16 de julho de 2012.


Recebido do Departamento de Anestesiologia e Reanimação, Inonu University School of Medicine, Malatya, Turquia.

 All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License

R. Professor Alfredo Gomes, 36
22251-080 Botafogo RJ Brasil
Tel: +55 21 2537-8100
Fax: +55 21 2537-8188

sba2000@openlink.com.br

O que há de novo em genética e classificação de osteogênese imperfeita?

Artigos de revisão

O que há de novo em genética e classificação de osteogênese imperfeita? ☆

Fonte: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0021-75572014000600536&script=sci_arttext&tlng=pt

Jornal de Pediatria
Print version ISSN 0021-7557

J. Pediatr. (Rio J.) vol.90 no.6 Porto Alegre Nov./Dec. 2014
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.05.003

Eugênia R. Valadares ^{a *}
Túlio B. Carneiro ^a
Paula M. Santos ^b
Ana Cristina Oliveira ^b
Bernhard Zabel <sup>c

a- Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil

b- Faculdade de Odontologia, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil

c- Clínica Pediátrica da Universidade de Freiburg, Freiburg, Alemanha

RESUMO

OBJETIVO:

Revisão da literatura sobre novos genes relacionados à osteogênese imperfeita (OI) e atualização da sua classificação.

FONTE DOS DADOS :

Revisão nas bases de dados do PUBMED e OMIM com seleção de referências relevantes.

SÍNTESE DOS DADOS:

Sillence et al., em 1979, desenvolveram uma classificação dos subtipos de OI baseada em características clínicas e gravidade da doença: OI tipo I, forma leve, comum, com escleras azuladas; OI tipo II, forma perinatal letal; OI tipo III, forma grave e progressivamente deformante com esclera normal; e OI tipo IV, forma de gravidade moderada com esclera normal. Cerca de 90% dos indivíduos com OI são heterozigotos para mutações em COL1A1 e COL1A2, com padrão de herança dominante ou esporádico. A partir de 2006 foram identificadas mutações nos genes CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 e TMEM38B associadas à OI recessiva e mutação em IFITM5 associada à OI dominante. Mutações em PLS3 foram identificadas recentemente em famílias com osteoporose e fraturas, com padrão de herança ligado ao X. Além da complexidade genética das bases moleculares das OI, extensa variabilidade fenotípica resultante de loci individuais também tem sido documentada.

CONCLUSÕES:

Face à descoberta de novos genes e à correlação genótipo-fenótipo limitada, o uso de ferramentas de sequenciamento de nova geração torna-se útil no estudo molecular de casos de OI. A recomendação do Grupo de Nosologia da Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas é manter a classificação de Sillence como a forma prototípica e universalmente aceita para classificar o grau de gravidade na OI, e libertá-la de referência molecular direta.

Palavras-Chave: Osteogênese imperfeita; Osteocondrodisplasias; Colágeno tipo 1

Introdução

Osteogênese imperfeita (OI) é um grupo de doenças clinica e geneticamente heterogêneo, caracterizado por suscetibilidade a fraturas ósseas com gravidade variável e defeitos presumidos ou comprovados na biossíntese de colágeno tipo I. Outras manifestações são dentinogênese imperfeita, escleras azuis, baixa estatura, e perda auditiva na idade adulta. As manifestações clínicas variam em um continuum que vai desde casos graves, com letalidade perinatal, até indivíduos assintomáticos, com predisposição leve a fraturas, estatura e vida normais.1

Em, a incidência dos vários tipos de OI é de cerca de 1 em 15.000-20.000 nascimentos, a maioria de herança autossômica dominante por mutação em COL1A1 ou COL1A2, que codificam as cadeias α1(I) e α2(I) de colágeno tipo I.1

O colágeno tipo I, principal proteína estrutural da matrix extracelular dos ossos, pele e tendões, é composto de duas pró-cadeias α-1 e uma pró-cadeia α-2, que se entrelaçam formando tripla hélice rígida. Cada cadeia α contém pró-peptídeos terminais nas extremidades C-terminal (carboxi) e N-terminal (amino) e um domínio central composto de 338 repetições de Gly-X-Y, onde o X e o Y excluem cisteína e triptofano, e frequentemente são, respectivamente, prolina e hidroxiprolina. A glicina, por ser o menor aminoácido, é o único resíduo capaz de ocupar a posição axial da tripla hélice, de modo que qualquer alteração em um resíduo de glicina acarretará desorganização da estrutura helicoidal.2 , 3

As mutações em COL1A1 e COL1A2 alteram a estrutura ou a quantidade de colágeno tipo I e causam um fenótipo esquelético que varia de subclínico a letal.1 Estes pacientes apresentam anomalias qualitativas e quantitativas no colágeno tipo I devido ao efeito dominante negativo da mutação, já que as pró-cadeias α mutantes são incorporadas nas moléculas de pró-colágeno tipo I, que contêm também pró-cadeias α normais. Como regra, quando há substituição da glicina na cadeia α1, e o fenótipo vai depender da posição da substituição: substituições C-terminais causam um fenótipo grave da doença e as substituições N-terminais, fenótipos mais leves.4 , 5 Resíduos com cadeias laterais grandes ou carregados são altamente desorganizadores da estrutura tripla, não importando onde estejam localizados. Diferentes fenótipos têm sido encontrados com a mesma mutação.6

Em consórcio realizado em 2007 para estudo de mutações causadoras de OI nos genes de colágeno 1, foram identificadas 1.832 mutações independentes, sendo 682 resultado de substituição de resíduos de glicina no domínio da tripla hélice da proteína codificada e 150 de locais de sítio de splice.6

Com base em achados clínicos, achados radiográficos do esqueleto, modo de herança e análises genéticas moleculares, novas OI vêm sendo identificadas a partir de 2006, por meio de sequenciamento do exoma. O presente trabalho teve por objetivo rever a classificação das OI e atualizar os novos genes relacionados. Foram utilizadas as bases de dados do PUBMED e do Mendelian Inheritance in Man (MIM).7
　
Classificação de Sillence

Devido à variabilidade fenotípica considerável, Sillence et al.8 , 9 desenvolveram uma classificação dos subtipos OI baseada em características clínicas e gravidade da doença (Tabela 1): OI tipo I, forma leve, comum, com escleras azuladas; OI tipo II, forma perinatal letal; OI tipo III, forma grave e progressivamente deformante, com esclera normal; e OI tipo IV, forma de gravidade moderada, com esclera normal. A classificação de Sillence vem sendo repetidamente revista em momentos de identificação de novos genes causadores da OI.

Tabela 1 Classificação de OI (a)</sup>

Tipo	Manifestações gerais	Manifestações específicas
I- OI de herança autossômica dominante com esclera azulada.	Fragilidade óssea variável, esclera azulada, surdez precoce, baixa estatura leve.	IA: dentes normais. IB e IC: dentinogênese imperfecta.
II- OI perinatal letal radiograficamente com fêmures sanfonados e costelas em rosário.	Fragilidade óssea extrema, morte perinatal.	IIA: ossos longos curtos e alargados com fraturas, costelas largas com fraturas. IIB: ossos longos curtos e alargados com fraturas, costelas com fraturas esparsas. IIC: ossos longos finos com fraturas, costelas finas.
III- OI progressivamente deformante com esclera normal.	Fragilidade óssea moderada a grave, escleras azuladas na infância.	Cifoescoliose precoce. Dentinogênese imperfecta pode estar presente.
IV- OI de herança autossômica dominante com esclera normal	Fragilidade óssea, deformidade dos ossos longos e coluna de grau moderado a grave, esclera branca, baixa estatura moderada a grave.	IVA: dentes normais. IVB: dentinogênese imperfecta.

<sup>a Modificada de Sillence. 8

Classificação expandida

A classificação genética molecular de OI tem se revelado muito heterogênea, com diversos padrões de herança e ampla variabilidade de gravidade clínica. 10

Glorieux et al. 11 descreveram uma forma autossômica dominante de OI, similar à OI tipo IV de Sillence, mas com características clínica, histológica e molecular distintas. Não foi encontrada mutação em COL1A1 e COL1A2, sendo então nomeada pelos autores de OI tipo V (MIM #610967). Cerca de 65% dos indivíduos afetados desenvolvem calos hiperplásicos após fraturas ou intervenções cirúrgicas, considerada uma característica patognomônica.12 Somente em 2012 foram identificadas mutações no IFITM5 em pacientes com OI tipo V, gene que codifica a proteína 5 transmembrana interferon-induzida, por sequenciamento de todo o exoma.12 , 13 , 14 A proteína codificada tem papel na mineralização precoce, mas seu mecanismo é desconhecido.10

Em 2006, mutação no gene CRTAP foi identificada como primeira causa genética de OI recessiva letal.15 A partir de, mutações em novos genes que causam OI recessiva têm sido identificadas por sequenciamento do exoma, como FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP, BMP1 e TMEM38B. Cada um destes genes recebeu um número de tipo de OI na base de dados MIM, dando sequência aos números de classificação de Sillence.

A OI chamada tipo VI (MIM #613982) é uma forma autossômica recessiva da doença, que pode ser causada por mutação homozigótica no gene SERPINF1 em 17p13.3, com defeito de mineralização.14 Pela classificação de Sillence, o fenótipo é compatível com o tipo IV ou tipo III.16 , 17

OI tipo VII (MIM #610682) é uma forma autossômica recessiva letal de OI causada por mutação no gene CRTAP em homozigose ou heterozigose composta no cromossomo 3p22. É responsável por 2 a 3% dos casos de OI letal.15

Cabral et al.18 descreveram uma forma de OI autossômica recessiva, denominada OI tipo VIII (MIM #610915), que se caracteriza por esclera branca, grave deficiência de crescimento, mineralização esquelética muito deficiente e metáfises bulbosas. Esta forma é causada por mutação no gene que codifica leprecan (LEPRE1), em 1p34.2, associada à OI grave ou letal.

OI tipo IX (MIM #259440) é uma forma autossômica recessiva de OI correspondente aos tipos clinicamente graves II / III da classificação de Sillence.19 Não há relato de dentinogênese imperfeita. Ela pode ser causada por mutação homozigótica do gene PPIB em 15q22.31.

OI tipo X (MIM #613848) é uma forma autossômica recessiva, que pode ser causada por uma mutação homozigótica do gene SERPINH1 no cromossomo 11q13.5. É caracterizada por deformidades ósseas e fraturas múltiplas, osteopenia generalizada, dentinogênese imperfeita e esclera azulada. SERPINH1 codifica uma proteína de colágeno de ligação que funciona como uma chaperona no retículo endoplasmático, motivo pelo qual os indivíduos com mutação neste gene apresentam células que não produzem colágeno tipo I supermodificado.20

OI tipo XI (MIM #610968) é uma forma autossômica recessiva causada por uma mutação homozigótica do gene FKBP10 em 17q21, também relacionada a defeito de chaperona.1 Pacientes com OI tipo XI apresentam deformação progressiva grave e podem ter contraturas articulares. Os pacientes não apresentam dentinogênese imperfeita.21 , 22 , 23

OI tipo XII (MIM #613849) é uma forma autossômica recessiva, que pode ser causada por mutação no gene SP7 em 12q13.13. Clinicamente é caracterizada por fraturas recorrentes, deformações ósseas leves, osteoporose generalizada, atraso da erupção dos dentes, ausência de dentinogênese imperfeita, audição normal e esclerótica branca.24
　
OI tipo XIII (MIM #614856) foi descrito por mutação homozigótica no gene BMP1 no cromossomo 8p21.25 , 26

Shaheen et al.27 descreveram a OI tipo XIV (MIM #615066), uma forma autossômica recessiva caracterizada por graus variáveis de gravidade de múltiplas fraturas e osteopenia, com dentes, esclera e audição normais. Fraturas ocorrem no pré-natal ou por volta dos seis anos de idade. É causada por mutação homozigótica no gene TMEM38B no cromossomo 9q31.

OI tipo XV (MIM #615220) foi nomeada a partir da identificação de mutações em WNT1.28 , 29 , 30 Keupp et al.30 reportaram que os alelos hipofuncionais de WNT1 causam fenótipos com baixa massa óssea em humanos. Identificaram que mutações no gene herdadas de forma recessiva levam a fenótipos de gravidades variáveis, variando de formas moderadas a progressivamente deformantes, podendo, ocasionalmente, levar à morte infantil precoce. Detectaram também famílias com padrão autossômico dominante de osteoporose precoce apresentando mutação heterozigótica em WNT1.

As formas recessivas de OI com fenótipos letais a moderados são causadas por defeitos em genes cujos produtos interagem com o colágeno tipo I. A maioria dos casos recessivos tem mutações nulas em genes que codificam proteínas envolvidas na prolil 3-hidroxilação do colágeno (CRTAP, LEPRE1 e PPIB) ou as responsáveis pela correta dobragem helical (FKBP10 e SERPINH1). Os tipos VII, VIII e IX são causados por defeitos de 3-hidroxilação.1 A correlação genótipo-fenótipo nas formas recessivas tem sido sugerida.31

Em 2013 mutações em PLS3 foram identificadas em famílias com osteoporose e fraturas se manifestando na infância, de herança ligada ao X.32

A Tabela 2 resume a classificação baseada em genes envolvidos.

Tabela 2 Nosologia da OI (a)</sup>

Tipo de OI	Herança	Fenótipo	Defeito genético
Tipos clássicos de Sillence
I	AD	Leve	COL1A1
	Ligada ao X	Leve	PLS3
II	AD	Letal	COL1A1 ou COL1A2
III	AD	Deformidade progressiva	COL1A1 ou COL1A2
IV	AD	Moderado	COL1A1 ou COL1A2
V	AD	Calo hipertrófico e ossificação da membrana interóssea	IFITM5
VI	AR	Moderado a grave	SERPINF1
VII	AR	Grave a letal	CRTAP
VIII	AR	Grave a letal	LEPRE1
IX	AR	Grave a letal	PPIB
Defeitos de chaperona
X	AR	Grave	SERPINH1
XI	AR	Deformidade progressiva, contracturas	FKBP10
XII	AR	Moderado	SP7
XIII	AR	Grave	BMP1
XIV	AR	Gravidade variável	TMEM38B
XV	AR	Gravidade variável	WNT1
	AD	Osteoporose precoce

AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva.
<sup>　 a Adaptada de Forlino et al. 1
Em 2010, van Dijk et al.33 propuseram uma classificação revisada das OI, mencionando o gene causador e o quadro clínico indicado apenas para os tipos de I a VI. Os tipos VII e VIII foram excluídos, uma vez que estes haviam sido adicionados por critérios genéticos, embora seus achados clínicos e radiológicos fossem indistinguíveis dos tipos II a IV. A classificação proposta deixa espaço para novos genes descobertos como causa de OI até que a extensão da heterogeneidade seja conhecida.34

Classificação das OI pela Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas

Pela alta complexidade genética das bases moleculares das OI e extensa variabilidade fenotípica resultante de loci individuais descrita nos últimos anos, parecia insustentável manter correlações entre os tipos de Sillence e sua base molecular. Porém, a proliferação dos tipos de OI para refletir cada gene separadamente, defendida por alguns, se tornou mais confusa do que útil na prática clínica. Por esses motivos, o Grupo de Nosologia da Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas, reunido em 2009, recomendou manter a classificação de Sillence como a forma prototípica e universalmente aceita para classificar o grau de gravidade na OI e libertá-la de referência molecular direta.35 Assim, como listadas na Tabela 3, as OI foram agrupadas em cinco categorias clínicas, e os vários genes que podem causar OI foram listados separadamente. Acrescentamos à tabela original os genes IFITM5, SERPINF1, BMP1, WNT1, TMEM38B e PLS3, descobertos depois da sua publicação.

Tabela 3 Classificação das OI pela Sociedade Internacional de Displasias Esqueléticas (a) com acréscimo de genes recentemente descobertos</sup>

Osteogênese Imperfeita	Herança	Genes
Não deformante (tipo I)	AD	COL1A1, COL1A2
	Ligada ao X	PLS3
Perinatal letal (tipo II)	AD, AR	COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, BMP1
Progressivamente deformante (tipo III)	AD, AR	COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, FKBP10, SERPINH1, SERPINF1, WNT1
Moderada (tipo IV)	AD, AR	COL1A1, COL1A2, CRTAP, FKBP10, SP7, SERPINF1, WNT1, TMEM38B
Com calcificação das membranas interósseas	AD	IFITM5
e/ou calo hipertrófico (tipo V)

<sup>　

AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva.

　

a Warman et al. 35

　


Conclusão

Na prática, apesar da complexa variabilidade genotípica da OI evidenciada nos últimos anos, seus fenótipos ainda se enquadram na classificação de Sillence. A investigação genotípica deve ser indicada especialmente nos casos em que sugiram herança autossômica recessiva, a fim de aconselhamento genético. O estudo molecular deve ser feito por meio de sequenciamento de Sanger dos diversos novos genes ou por sequenciamento de nova geração. O sequenciamento do exoma tem utilidade quando não há um painel de genes disponível, ou quando não se conhecem os genes envolvidos.

Agradecimentos

Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) por ter proporcionado, em 2013, a bolsa de pós-doutorado de Eugênia Ribeiro Valadares no setor de genética da Clínica Pediátrica da Universidade de Freiburg, Alemanha, para desenvolver o projeto "Investigação de osteogênese imperfeita pela análise dos genes conhecidos e novos genes candidatos em pacientes brasileiros e alemães", sob supervisão do Prof. Dr. Bernhard Zabel, do Dr. Pablo Villavicencio Lorini e do Dr. Ekkehart Lausch, pessoas do nosso maior apreço.

REFERÊNCIAS

1.Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, Marini JC. New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7:540-57. [ Links ]

2.Cole WG. The molecular pathology of osteogenesis imperfecta. Clin Orthop Relat Res. 1997; 343:235-48. [ Links ]

3.Byers PH, Wallis GA, Willing MC. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype. J Med Genet. 1991; 28:433-42. [ Links ]

4.Stacey A, Bateman JF, Choi T. Perinatal lethal in transgenic mice bearing an engineered mutant pro-[alpha]1(I) collagen gene. Nature. 1988; 332:131-6. [ Links ]

5.Cole WG, Dalgleis R. Perinatal lethal osteogenesis. J Med Genet. 1995; 32:284-9. [ Links ]

6.Marini JC, Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, San Antonio JD, Milgrom S, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat. 2007; 28:209-21. [ Links ]

7.Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM(r). McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD), [cited 14 Mar 2014]. Available from: http://omim.org/. [ Links ]

8.Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979; 16:101-16. [ Links ]

9.Sillence DO. Osteogenesis imperfect: an expanding panorama of variants. Clin Ortop. 1981; 159:11-25. [ Links ]

10.Marini JC, Blisset AR. New genes in bone development: what's new in osteogenesis imperfecta. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:3095-103. [ Links ]

11.Glorieux FH, Rauch F, Plotkin H, Ward L, Travers R, Roughley P, et al. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease. J Bone Miner Res. 2000; 15:1650-8. [ Links ]

12.Semler O, Garbes L, Keupp K, Swan D, Zimmermann K, Becker J, et al. A mutation in the 5'-UTR of IFITM5 creates an in-frame start codon and causes autosomal-dominant osteogenesis imperfecta type V with hyperplastic callus. Am J Hum Genet. 2012; 91:349-57. [ Links ]

13.Cho TJ, Lee KE, Lee SK, Song SJ, Kim KJ, Jeon D, et al. A single recurrent mutation in the 5'-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V. Am J Hum Genet. 2012; 91:343-8. [ Links ]

14.Balasubramanian M, Parker MJ, Dalton A, Giunta C, Lindert U, Peres LC, et al. Genotype-phenotype study in type V osteogenesis imperfecta. Clin Dysmorphol. 2013; 22:93-101. [ Links ]

15.Barnes AM, Chang W, Morello R, Cabral WA, Weis M, Eyre DR, et al. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 2006; 355:2757-64. [ Links ]

16.Becker J, Semler O, Gilissen C, Li Y, Bolz HJ, Giunta C, et al. Am J Hum Genet. 2011; 88:362-71. [ Links ]

17.Glorieux FH, Ward LM, Rauch F, Lalic L, Roughley PJ, Travers R. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect. J Bone Miner Res. 2002; 17:30-8. [ Links ]

18.Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Weis M, Scott MA, Leikin S, et al. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nature Genet. 2007; 39:359-65. [ Links ]

19.van Dijk FS, Nesbitt IM, Zwikstra EH, Nikkels PG, Piersma SR, Fratantoni SA, et al. PPIB mutations cause severe osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. 2009; 85:521-7. [ Links ]

20.Christiansen HE, Schwarze U, Pyott SM, AlSwaid A, Al Balwi M, Alrasheed S, et al. Homozygosity for a missense mutation in SERPINH1, which encodes the collagen chaperone protein HSP47, results in severe recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. 2010; 86:389-98. [ Links ]

21.Alanay Y, Avaygan H, Camacho N, Utine GE, Boduroglu K, Aktas D, et al. Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. 2010; 86:551-9. [ Links ]

22.Kelley BP, Malfait F, Bonafe L, Baldridge D, Homan E, Symoens S, et al. Mutations in FKBP10 cause recessive osteogenesis imperfecta and Bruck syndrome. J Bone Miner Res. 2011; 26:666-72. [ Links ]

23.Shaheen R, Al-Owain M, Faqeih E, Al-Hashmi N, Awaji A, Al-Zayed Z, et al. Mutations in FKPB10 cause both Bruck syndrome and isolated osteogenesis imperfecta in humans. Am J Med Genet. 2011; 155A:1448-52. [ Links ]

24.Lapunzina P, Aglan M, Temtamy S, Caparros-Martin JA, Valencia M, Leton R, et al. Identification of a frameshift mutation in Osterix in a patient with recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. 2010; 87:110-4. [ Links ]

25.Asharani PV, Keupp K, Semler O, Wang W, Li Y, Thiele H, et al. Attenuated BMP1 function compromises osteogenesis, leading to bone fragility in humans and zebrafish. Am J Hum Genet. 2012; 90:661-74. [ Links ]

26.Martinez-Glez V, Valencia M, Caparros-Martin JA, Aglan M, Temtamy S, Tenorio J, et al. Identification of a mutation causing deficient BMP1/mTLD proteolytic activity in autosomal recessive osteogenesis imperfecta. Hum Mutat. 2012; 33:343-50. [ Links ]

27.Shaheen R, Alazami AM, Alshammari MJ, Faqeih E, Alhashmi N, Mousa N, et al. Study of autosomal recessive osteogenesis imperfecta in Arabia reveals a novel locus defined by TMEM38B mutation. J Med Genet. 2012; 49:630-5. [ Links ]

28.Fahiminiya S, Majewski J, Mort J, Moffatt P, Glorieux FH, Rauch F. Mutations in WNT1 are a cause of osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 2013; 50:345-8. [ Links ]

29.Pyott SM, Tran TT, Leistritz DF, Pepin MG, Mendelsohn NJ, Temme RT, et al. WNT1 Mutations in families affected by moderately severe and progressive recessive Osteogenesis Imperfecta. Am J Hum Genet. 2013; 92:590-7. [ Links ]

30.Keupp K, Beleggia F, Kayserili H, Barnes AM, Steiner M, Semler O, et al. Mutations in WNT1 cause different forms of bone fragility. Am J Hum Genet. 2013; 92:565-74. [ Links ]

31.Caparrós-Martin JA, Valencia M, Pulido V, Martínez-Glez V, Rueda-Arenas I, Amr K, et al. Clinical and molecular analysis in families with autosomal recessive osteogenesis imperfect identifies mutations in five genes and suggests genotype-phenotype correlations. Am J Med Genet Part A. 2013; 161A:1354-69. [ Links ]

32.van Dijk FS, Zillikens MC, Micha D, Riessland M, Marcelis CLM, Die-Smulders CE, et al. PLS3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures. N Engl J Med. 2013; 369:1529-36. [ Links ]

33.van Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR, Nikkels PG, Cobben JM. Classification of osteogenesis imperfecta revisited. Eur J Med Genet. 2010; 53:1-5. [ Links ]

34.van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, Malfait F, Maugeri A, Rohrbach M, et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfect. Eur J Hum Genet. 2012; 20:11-9. [ Links ]

35.Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, Krakow D, Lachman R, LeMerrer M, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet A. 2011; 155A:943-68. [ Links ]

Financiamento CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico).

☆ Como citar este artigo: Valadares ER, Carneiro TB, Santos PM, Oliveira AC, Zabel B. What is new in genetics and osteogenesis imperfecta classification? J Pediatr (Rio J). 2014;90:536-41.

Recebido: 17 de Março de 2014; Revisado: 27 de Maio de 2014; Aceito: 18 de Julho de 2014

* Autor para correspondência. E-mail: eugenia@medicina.ufmg.br (E.R. Valadares).

Conflitos de interesse Os autores declaram não haver conflitos de interesse.</sup>