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Envolvimento: Neurológicos, cardiovascular, renal, pulmonar e metabólico

Written By Fatima Santos on segunda-feira | 12:32


OSTEOGÊNESE IMPERFEITA (OI)


1. Definição: A OI é uma doença genética caracterizada por uma massa óssea baixa que envolve, na maioria dos casos, mutação em um dos genes que codificam o colágeno tipo 1 (COLIA1 e COLIA2). A molécula do colágeno tipo I é constituída por duas cadeias α1 e uma cadeia α2, que se entrelaçam formando uma tripla-hélice. O gene que codifica a cadeia α1 está localizado no cromossomo 17, enquanto que o gene que codifica a cadeia α2 fica no cromossomo 7. Os achados clínicos mais comumente encontrados na OI são esclera azul, dentinogenesis imperfecta (DI), fraturas aos mínimos traumas, graus variáveis de baixa estatura, surdez e frouxidão ligamentar. Sua incidência varia de 1 a cada 15.000 a 20.000 nascidos vivos. (6)


2. Classificação: De acordo com Sillence (7)  podemos classificar a OI em 4 tipos, com base na sua apresentação clínica e gravidade da doença.
        Tipo I (Forma leve): Tem padrão de transmissão autossômica dominante (8), seu fenótipo é leve com estatura normal ou próxima ao normal. As fraturas normalmente ocorrem nos primeiros anos de vida, mas costumam diminuir após a puberdade. O envolvimento auditivo é freqüente, e ocorre geralmente em 50% dos indivíduos afetados. A esclera azul está presente desde a infância e permanece azul ao longo de toda a vida. Dentinogenesis imperfecta (DI) também pode esta presente.
       Tipo II (Forma Letal): Na maioria das vezes é causada por uma nova mutação autossômica dominante . A massa óssea está intensamente diminuída e há múltiplas fraturas intra-útero. Além disso, podem apresentar baixo peso ao nascimento, micro ou macrocefalia e catarata. Os pacientes geralmente vão a óbito em decorrência da fragilidade dos arcos costais e hipoplasia pulmonar, por má formação do sistema nervoso central ou por hemorragia cerebral.
      Tipo III (Forma grave): Possui alta prevalência de fraturas ao longo da vida, é o tipo de OI (dentro da classificação de Sillence) mais grave dentre os pacientes que conseguem sobreviver ao período neonatal. Um dos achados clínicos típicos é a presença de face com formato triangular em decorrência do crescimento desproporcional entre o crânio e os ossos da face. A baixa estatura geralmente é secundária a deformidades dos ossos longos de membros inferiores, a fraturas vertebrais, escoliose e deformidade torácica. DI é um achado freqüente mais evidente na primeira dentição. Esclera azul pode estar presente na infância e adolescência e tornar-se mais clara na idade adulta.
     Tipo IV (Forma Moderada): Possui padrão de herança autossômico dominante, geralmente os pacientes têm baixa estatura para a idade e presença de fraturas em menor proporção que o tipo III. Essa forma geralmente tem uma apresentação clínica intermediária entre tipo I e III. Como no tipo III a esclera azul pode estar presente, mas que tende a normalizar com o passar dos anos. DI pode ou não estar presente. De maneira geral, o que se observa na prática é uma grande variedade de apresentações clínicas associadas à fragilidade óssea, na maioria diagnosticada como OI. Como a análise molecular do colágeno tipo I ainda não é um procedimento rotineiro, o diagnóstico desta patologia acaba sendo predominantemente clínico, e muito provavelmente, diferentes doenças acabam sendo rotuladas de OI. Os avanços da biologia molecular confirmaram este fato. Recentemente, foram descritos na literatura três novos tipos de OI: tipo V, VI, VII (9,10,11)  . O interessante nesses novos tipos é que, apesar do fenótipo ser semelhante ao apresentado pelos outros tipos clássicos de OI, não foram encontradas mutações no gene do colágeno tipo I.


3. Quadro clínico: Além dos sinais e sintomas clássicos descritos acima, os pacientes portadores de OI ainda podem apresentar:
       3.1. Envolvimento neurológico: apesar da maioria dos pacientes com OI não apresentarem comprometimento cognitivo, alterações neurológicas podem acompanhar esta síndrome.
A invaginação vértebro-basilar, apesar de ser uma complicação rara, merece atenção por ser potencialmente fatal (15) . Os sintomas mais comuns desta complicação são: cefaléia, disfagia, hiperreflexia, quadriparesia, ataxia, nistagmo e perda auditiva.
Outros achados neurológicos como hidrocefalia, macrocefalia, malformação de Dandy-Walker (malformação do SNC caracterizada por hidrocefalia, ausência parcial ou completa do vermis cerebelar e cisto da fossa posterior, contíguo ao quarto ventrículo) e atrofia cerebral podem ser vistos nesses pacientes.
      3. 2. Envolvimento cardiovascular: Problemas cardíacos podem estar presentes em pacientes com OI. Vetter e col (16) estudando uma série de 127 pacientes com OI durante os primeiros 10 anos de vida, observaram que a presença de malformações cardíacas foi mais freqüente na OI do tipo III do que do tipo IV. Com relação à prevalência de prolapso de mitral, os dados de literatura são controversos. Hortop e col (17) e Vetter e col (18) descrevem uma variação de 3.4% a 6.9%, a qual não difere da encontrada na população geral. No entanto, White e col (19) observaram que a prevalência de prolapso de mitral foi ligeiramente maior na população de pacientes com OI (10%) do que na população geral.
      3. 3. Envolvimento renal: A hipercalciúria é um achado comum nos pacientes com OI. Em 1991 Chines e col (20), estudando 17 meninas e 30 meninos, descreveram a presença de hipercalciúria com valores médios de 6.1 ± 0.3 mg/kg/24h em 36% dos pacientes com OI estudados por eles. Esses autores também observaram que as crianças com hipercalciúria apresentavam menor estatura, além de uma maior taxa de fraturas em relação às crianças normocalciúricas. Em 1995 Chines e col (21) após segmento de quatro anos das crianças com hipercalciúria descrita previamente (20), observaram que, apesar da hipercalciúria, os pacientes não apresentavam comprometimento da função renal.
     3. 4. Baixa estatura e envolvimento metabólico: Apesar da baixa estatura ser um traço marcante nos pacientes com OI, a deficiência do hormônio de crescimento (GH) é rara nesta patologia. Num estudo publicado por Marini e col não foi evidenciada deficiência de GH nos pacientes com OI (22).
Alguns pacientes podem apresentar um estado hiper metabólico que costuma se manifestar através de um maior grau de sudorese, e maior consumo de oxigênio (23).
Hipertermia maligna também tem sido descrita nesses pacientes, normalmente durante indução anestésica com barbitúricos, fentanil, pancurônico e óxido nítrico (24). No entanto, a etiologia deste estado hiper metabólico e da hipertemia é desconhecida (23, 24).
     3. 5. Envolvimento pulmonar: A hipoplasia pulmonar pode ser encontrada na OI tipo II comprometendo o padrão respiratório e contribuindo, com isso, para a gravidade da apresentação clínica desse tipo de OI (25). Recentemente, a obstrução de vias áreas superiores foi descrita em três pacientes com OI, dois dos quais necessitaram de traqueostomia (26).
   3. 6. Alterações do tecido conectivo e força muscular: Os pacientes com OI normalmente têm hiperelasticidade e frouxidão ligamentar, principalmente no sexo feminino, facilitando a luxação de úmero e rádio, que pode ser encontrada nesta patologia (27). Hansen e col (28) observaram que a pele dos pacientes com OI é mais fina e menos elástica do que a pele dos controles. Além disso, a fragilidade capilar pode ser encontrada nesses pacientes em decorrência do defeito do colágeno. A presença de fraqueza muscular é um achado comum nessa patologia, embora seja pouco estudada. Montpetit e col (29) demonstraram que a força de preensão aumentou nos pacientes com OI na forma grave após infusão de pamidronato.
    3. 7. Dentes: A DI é um dos sinais típicos da OI, mas sua gravidade não está relacionada com a gravidade do envolvimento do esqueleto. Caracteriza-se pelo comprometimento da dentina, que se apresenta irregular e com diminuição do número dos túbulos, o que confere o aspecto típico desta alteração (30). A primeira dentição costuma ser mais afetada do que a permanente. A má oclusão dentária pode estar presente em 60 a 80% dos pacientes com OI (31). Levando-se em consideração a presença ou não de DI podemos subdividir a OI tipo I e tipo IV em subtipo A quando a DI está presente ou subtipo B quando a DI está ausente.


4. Achados laboratoriais: Não há alterações laboratoriais típicas da OI que possam auxiliar no seu diagnóstico. Além disso, os marcadores do metabolismo ósseo, de uma maneira geral, são de difícil interpretação nas crianças com OI. O diagnóstico de certeza requer seqüenciamento do gene do COLIA ou estudos do colágeno secretado por fibroblastos obtidos de cultura de pele. Hipercalciúria, como descrito anteriormente, pode estar presente nesses pacientes, mas sem comprometimento da função renal (20, 21). Rauch e col (32) observaram que N-telopeptideo do colágeno tipo I (NTX) estava acima do percentil 50 em 25% dos pacientes com OI tipo I, e em 75% dos pacientes com OI tipo III. Em 1998 Lund e col (33) estudaram marcadores de formação (propeptídeo C-terminal do colágeno tipo I (PICP), propeptídeo N-terminal do colágeno tipo I (PINP), osteocalcina e fosfatase alcalina) e marcadores de reabsorção óssea (ICTP, hidroxipiridinolina, piridinolina (Pyr) e deoxipiridinolina (Dpyr)) em 78 pacientes com OI. Os autores notaram que o PICP e o PINP foram menores nas crianças e adultos com OI e que o ICTP, Pyr e Dpyr foram normais ou baixos nas formas leves, mas, esses mesmos marcadores estavam elevados em adultos com forma grave de OI. Cundy e col (34) estudaram concentração plasmática de P1NP, osteocalcina, FA óssea em 24 pacientes com OI tipo I, em 25 pacientes com outras causas de massa óssea baixa, e 38 controles pareados para sexo e idade, verificaram que a relação osteocalcina/P1NP foi maior nos pacientes com OI do que nos controles e nos pacientes com outras causas de baixa massa óssea. Os autores sugerem que a relação osteocalcina/P1NP possa ajudar no diagnóstico de indivíduos com OI tipo I.


5. Achados radiológicos: Apesar da OI ser conhecida como a doença dos ossos de cristal, não há achado radiológico patognomônico desta doença. A presença de osso wormiano pode ser vista em aproximadamente 60% dos pacientes com OI, no entanto, não é um achado exclusivo desta patologia. O osso wormiano corresponde a pontos de ossificação primária visto no Raio-X de crânio. Outro achado radiológico normalmente encontrado na OI tipo III é o aspecto pipoca (“popcorn”), geralmente presente nas epífises e metáfises dos ossos longos. Esse aspecto de pipoca “Popcorn” são calcificações que resultam na maturação e fragmentação desordenada na fise óssea, e sua presença indica distúrbio na ossificação endocondral que pode contribuir para o retardo do crescimento observado na OI (35). Além disso, uma porose difusa, afilamento e deformidade principalmente de ossos longos, pseudo-artrose e sinais de fraturas podem ser vistas ao Raio-X dos pacientes com OI.


6. Tratamento: Até algum tempo atrás, o tratamento da OI visava apenas o manejo das fraturas e correções cirúrgicas das deformidades. Poucos estudos envolvendo número pequeno de pacientes testaram terapias com vitamina C (36), fluoreto de sódio (37), magnésio (38) e esteróides anabólicos (39), todos sem comprovação de eficácia. O uso de calcitonina mostrou-se, inicialmente promissor (40), mas estes resultados não foram reprodutíveis (41), sendo o seu uso posteriormente abandonado. Com o surgimento de drogas anti-reabsortivas, como os bisfosfonatos, abriu-se uma nova era no tratamento destas crianças, tornando-se uma alternativa segura e eficaz para o tratamento da OI.
     6.1. Bisfosfonatos: Os bisfosfonatos (anteriormente chamados de bifosfonatos ou difosfonatos) são análogos estruturais sintéticos do pirofosfato, que contém um átomo de carbono ligado a dois resíduos de fosfato, formando o complexo fósforo-carbono-fósforo (P-C-P). Esse complexo (P-C-P) está ligado a duas cadeias laterais uma curta e outra longa (R1 e R2) que vão conferir as propriedades químicas e farmacocinéticas dos bisfosfonatos. O radical R1 é responsável pela afinidade dos bisfosfonatos aos cristais de hidroxiapatita na matriz óssea e o radical R2 confere maior ou menor capacidade de inibir o osteoclastos. A alta afinidade de ligação dos bisfosfonatos ao tecido ósseo pode afetar algumas propriedades biológicas desses compostos como sua captação e retenção pelo esqueleto, sua difusão para dentro do tecido ósseo, seu potencial de liberação de droga a partir de reabsorção do osso, sua reciclagem e nova reabsorção pela superfície óssea. Os bisfosfonatos foram desenvolvidos no século XIX, mas somente nos anos 60 seu uso, em doença ósseo-metabólica, foi investigado e nos anos 90 seu mecanismo de ação foi demonstrado.
     6.2. Mecanismo de ação: Os bisfosfonatos podem ser separados em dois grupos de acordo com seu mecanismo de ação: bisfosfonatos simples (não nitrogenados ou non-N-BP) e bisfosfonatos nitrogenados (N-BP). O primeiro grupo inclui o Etidronato, Clodronato e Tiludronato enquanto que no segundo grupo temos os bisfosfonatos mais recentemente desenvolvidos, como Pamidronato, Neridronato, Olpadronato, Alendronato, Ibandronato, Risedronato e Ácido Zoledrônico. O mecanismo de ação básico dos bisfosfonatos envolve uma diminuição do recrutamento e da atividade dos osteoclastos, levando a uma diminuição do turnover ósseo pela inibição da reabsorção óssea. Os bisfosfonatos do primeiro grupo (non-N-BP), após serem incorporados pelos osteoclastos durante a reabsorção óssea, são metabolizados no meio intracelular em análogos de ATP (que contém metileno) pela enzima “aminoacyl-tRNA synthetase”, levando ao acúmulo no citosol osteoclasto de metabólitos do tipo AppCp ( adenosine-[5`β- methylene] triphosphate. Estas substâncias induzem a morte celular provavelmente por inibir enzimas ATP dependentes, semelhante à enzima Adenosina nucleotídeo translocase (ANT), enzima que está envolvida na permeabilidade do poro mitocondrial. Além disso, a inibição da ANT pelo AppCp causa hiperpolarização da membrana mitocondrial interna que pode levar a sua ruptura e indução de apoptose celular (42, 43).  


 Os bisfosfonatos mais potentes pertencem ao segundo grupo, os quais contêm na sua cadeia lateral um grupo amino, que pode ser uma cadeia alquílica (por exemplo: alendronato e ibandronate) ou dentro de um anel heterocíclico (por exemplo: risedronato e zoledronato). Esse grupo de bisfosfonatos age através da inibição da farnesildifosfato sintase (FPP sintase), uma enzima do ciclo do Mevalonato. Ao inibir essa enzima, diminui a concentração celular do farnesildifosfato (FPP) e do geranilgeranildifosfato (GGPP) que são necessários para prenilação de pequenas GTPases (proteínas de ligação trifosfato guanosina), tais como Ras, Rho e Rab. Prenilação de proteínas é um processo que envolve a adição de um grupo prenil (isoprenoide) na porção carboxi-terminal da proteína alvo, levando a uma modificação pós transcripcional da proteína. A prenilação dessas proteínas é crucial na sinalização de proteínas que regulam uma variedade de processos celulares necessários para a função dos osteoclastos, incluindo arranjo do cito esqueleto, membrana, fluxo de vesículas intracelulares e sobrevivência da célula (44). Em 2006 Mönkkönen e col (45), estudando células da glia, macrófagos e osteoclastos tratados com ácido zoledrônico, sugeriram um novo mecanismo de ação dos bisfosfonatos nitrogenados (além do mecanismo clássico do ciclo do mevalonato). Esse novo mecanismo envolve a inibição da translocação mitocondrial ADP/ATP levando a apoptose de osteoclastos. Posteriormente, esse novo mecanismo de ação foi descrito por Mönkkönen e col (43), o qual estabelece que os N-BPs incluindo Ácido Zoledrônico, induz a formação de um novo tipo de análogo ATP, denominado a Appp1 (Triphosphoric acid 1- adenosin-5’-y1 ester3). A inibição do FPP pelo N-BPs pode levar ao acúmulo intracelular do substrato IPP (isopentanil profosfato), o qual é conjugado com AMP levando a produção de Appp1. Semelhante aos metabólitos tipo AppCp ( metabólitos da ação dos non-N-BPs) a Appp1 induz apoptose direta por bloquear a translocação mitocondrial do ADP/ATP. A potência dos bisfosfonatos aumenta ou diminui de acordo com sua capacidade de inibir o ciclo do Mevalonato. Dentre os vários bisfosfonatos nitrogenados testados, o ácido zoledrônico foi o mais potente em inibir a ação da FPP, seguido do risedronato, ibandronato, alendronato e pamidronato nesta ordem (44, 46, 47, 48).
   6.3. Absorção: Os bisfosfonatos podem ser de uso endovenoso ou oral. Apesar de o uso oral ser o mais rotineiramente utilizado no tratamento para osteoporose, o uso de bisfosfonato endovenoso tem crescido cada vez mais. Uma grande desvantagem do uso oral do bisfosfonatos é sua má absorção no trato gastrointestinal. Menos de 1% da dose oral administrada é absorvida. Além disso, essa absorção pode variar de individuo para indivíduo, bem como ser prejudicada pela presença de alimentação. A baixa absorção desses compostos é atribuída a sua elevada polaridade, o que impede seu transporte trans-celular pela barreira epitelial. Além disso, a própria baixa solubilidade dos sais metálicos complexos formados a partir dos bisfosfonatos no trato gastrointestinal, pode ser outra possível causa da má absorção (49). Esta alta polaridade e baixa lipossolubilidade, por outro lado, fazem dos bisfosfonatos drogas com baixa toxicidade, uma vez que não penetram pelas membranas lipossolúveis. Sua alta afinidade pela hidroxiapatita faz com que seja depositado no tecido ósseo mineralizado logo na primeira passagem, com clareamento plasmático rápido. Somente durante o processo de reabsorção óssea é captado ativamente pelos osteoclastos, desencadeando uma série de efeitos metabólicos intracelulares que culminam com a desorganização do cito esqueleto, redução de sua atividade e, finalmente, morte celular. Em adultos, este grupo de drogas tem sido usado no tratamento de osteoporose pós-menopausa, osteoporose induzida por glicocorticóides, doença de Paget e hipercalcemia associada à malignidade. Em crianças, seu uso tem sido demonstrado com sucesso e segurança em pequenos grupos, há cerca de 20 anos, incluindo condições mais diversas como: osteogenesis imperfecta (OI) (50, 51, 52), osteoporose pseudoglioma (OPPG) (53, 54), osteoporose juvenil idiopática (OJI) (55), displasia fibrosa óssea (síndrome de McCune Albright) (56, 57), osteoporose secundária à glicocorticóide ou imobilização prolongada (58), e na hipercalcemia associada à leucemia linfocítica aguda (59). 6.4. Efeitos adversos: Alguns efeitos colaterais relacionados aos bisfosfonatos têm sido descritos tanto na população adulta como na infantil. A febre é o efeito adverso mais comumente descrito no uso endovenoso, no entanto, a hipocalcemia (que costuma ser transitória e assintomática) tamém tem sido relatada na população infantil (55). Além disso, uveíte ante- rior, episclerite e conjuntivite transitória têm sido descritas com o uso endovenoso de bisfosfonatos (60). Mialgia transitória, leucopenia, linfopenia e distúrbios gastrointestinais podem ocorrer com o uso de bisfosfonatos (61). Outro efeito potencial do uso de bisfosfonato é o efeito tóxico renal. Em 1994 O’Sullivan e col descreveram a ocorrência de falência renal aguda com aumento de creatinina sérica em um paciente que fez uso inadvertido de altas doses de etidronato endovenoso (62). Mais recentemente, casos de nefrotoxicidade em pacientes que receberam alendronato (63, 64) pamidronato (65) e ácido zoledrônico (66) têm sido descritos. O mecanismo da nefrotoxicidade do N-BPs é desconhecido. Existem hipóteses de que o modo de ação dos N-BPs em inibir a FPP no ciclo do mevalonato pode também ser o responsável pela nefrotoxicidade (67, 68). Apesar da segurança do uso de bisfosfonatos na prática clínica, também tem sido descrita na literatura a ocorrência de osteonecrose de mandíbula (ONJ) em pacientes com câncer, tratados com bisfosfonatos endovenoso (69, 70), e com isso tem crescido a preocupação com a segurança do uso de bisfosfonatos oral, em pacientes com osteoporose. A principal apresentação clínica da ONJ é uma área óssea exposta em mandíbula, maxila ou palato. Aproximadamente 80% da ONJ envolvem lesão indolor, e 60% dos casos ocorrem após extração dentária ou cirurgia alveolar (71). A ONJ já havia sido descrita em literatura geralmente associada à irradiação de cabeça e pescoço, osteomielite e uso de glicocorticóides (70, 71, 72, 73). Em recente revisão de literatura, envolvendo uso de bisfosfonatos no tratamento de osteoporose a prevalência de ONJ foi relativamente baixa (74). Recentemente Brown e col (75) estudaram quarenta e dois pacientes pediátricos com osteoporose que receberam bisfosfonatos endovenoso por um tempo médio de 6.5 anos e foram avaliados clínica e radiologicamente para ONJ. Dos quarenta e dois pacientes, trinta e sete estavam recebendo pamidronato 1 mg/kg/dose (dose média acumulada 19.8 mg/kg) e ácido zoledrônico 0.05 mg/kg/dose (dose média acumulada 0.49 mg/kg), quatro tinham recebido somente ácido zoledrônico e apenas um recebeu pamidronato. Os autores não encontraram evidências de ONJ em nenhuma das crianças estudadas.
     6.5. Uso de bisfosfonatos na OI: O primeiro trabalho que mostra o uso de bisfosfonato em OI foi feito por Devogelaer col em 1987 (76). Os autores descrevem o uso de 3-amino-1hidroxipropilidene- 1,1bisfosfonato (ADP ou pamidronato) via oral, em uma criança de doze anos de idade portadora de OI. Nesse trabalho, os autores observaram evidências clínicas e radiológicas dos prováveis efeitos benéficos do bisfosfonato no tratamento da OI, além de descreverem a presença de estrias rádio-opacas na metáfise óssea, que correspondiam exatamente ao período de tratamento. Alguns meses depois, Huaux e col (77) confirmaram os achados de Devogelaer ao evidenciarem o aumento de densidade óssea em duas crianças portadoras de OI tratadas com ADP. Até o início dos anos 90, havia poucos trabalhos descrevendo o uso de bisfosfonato em crianças com OI. Em 1997, Willians e col (78) descreveram o uso de pamidronato endovenoso (15mg) em um menino com OI para tratamento de hipercalcemia aguda desenvolvida após episódio de fratura. Posteriormente os autores mantiveram neste paciente tratamento profilático com clodronato na dose de 520mg/ 2 vezes ao dia. Landsmeer-Beker e col (79) em 1997 descreveram o uso de Olpadronato por via oral na dose de 5mg /dia e 10mg/dia em três crianças portadoras de OI tipo III durante 5 a 7 anos. Os autores demonstraram diminuição do número de fraturas, tendência a restaurar o tamanho normal das vértebras e ausência de efeitos colaterais. Em 1998 Astron e Soderhall (80) relataram o uso endovenoso mensal de Pamidronato por 2 a 3 anos em três crianças portadoras de OI.


 Nesse trabalho, os autores demostraram aumento da densidade mineral óssea visto pela DXA, bem como diminuição do turnover ósseo demonstrado através dos marcadores ósseos. Um dos trabalhos envolvendo um maior número de participantes foi realizado por Glorieux e col em 1998 (81) que descreveram o uso de Pamidronato endovenoso na dose média de 6.8±1.1mg/kg/ano a cada 4 ou 6 meses durante o período de 1.3 a 5 anos, em um grupo de trinta crianças com idade entre 3 e 16 anos. Os autores demonstraram redução da FA e NTX, com aumento da BMD e diminuição da taxa de fraturas. Entre 2000 a 2007, vários trabalhos usando bisfosfonatos oral ou endovenoso, com dose e intervalo de uso variado, têm sido descritos na literatura. Alguns desses trabalhos estão resumidos na tabela 1. Os trabalhos enumerados de 1 a 8, e os de nº 11 e nº12 foram feitos com pamidronato endovenoso; o de nº9 foi realizado com neridronato e o trabalho de nº10 descreve a comparação entre alendronato via oral e pamidronato endovenoso.


 O ácido zoledrônico é um dos bisfosfonatos mais potentes e o seu uso está aprovado para metástases ósseas, hipercalcemia associada à malignidade, doença de Paget e, mais recentemente osteoporose (93). Em crianças, a descrição do uso do ácido zoledrônico tem sido feita por alguns autores envolvendo tratamento de doenças ósseas variadas (94, 95, 96) e leucemia mielomonocítica juvenil (96). Em 2004, Hogler e col (95) descreveram o uso de ácido zoledrônico na dose de 0.02-0.025mg/kg e 0.05mg/kg em um grupo de 34 crianças portadoras de patologia óssea como Síndrome de Mc-Cune Albright, Osteoporose induzida por esteróide, Doenças de Perthes e necrose avascular, onde o ácido zoledrônico mostrou ser seguro. Posteriormente Munns e col (96) observaram o uso de ácido zoledrônico na dose de 0.0125mg/kg em um grupo de crianças com patologias similares às descritas por Hogler, com bons resultados. O principal efeito colateral, observado com o uso de ácido zoledrônico, foi hipocalcemia. Em 2005, Shimada e col (97) descreveram o uso de ácido zoledrônico em uma criança de 3 anos de idade portadora de leucemia mielomonocítica juvenil. Esta criança recebeu ácido zoledrônico em doses crescentes de 2.5mg/m2 de superfície corporal na primeira infusão e posterior aumento da dose para 5mg/m2 de superfície corporal (7 dias após a primeira infusão) e dose de 6.25mg/m2 de superfície corporal (14 dias após a primeira infusão).


Nesse relato, a criança apresentou aumento das células brancas (leucócitos) após a terapia, hipocalcemia e hipofosfatemia assintomática, sem alterações da função renal ou sintomas flu-like. Recentemente Brown e col (75) descrevem o uso de bisfosfonatos (pamidronato e ácido zoledrônico) em um grupo de crianças com osteoporose, sendo que dos quarenta e dois pacientes estudados vinte e cinco eram pacientes com OI tipo I, quatro com OI tipo III, e seis com OI tipo IV. Nesse grupo o uso de ácido zoledrônico foi seguro, inclusive com relação à osteonecrose de mandíbula que não foi encontrada em nenhum dos pacientes.

 

 Fonte: http://vml029.epm.br/bitstream/handle/11600/24267/Publico-24267.pdf?sequence=1




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